FolFox方案新輔助化療對Ⅱ、Ⅲ期大腸癌手術(shù)患者血T- 細胞亞群的影響＊

朱其勇，黃海寧，吳 可，梁建明，韋京君，尹 剛，周 莎，蔣榮剛，陳 博，吳 峰

（廣西壯族自治區(qū)桂林市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院：1.腫瘤科；2.肛腸外科；3.檢驗科 541004）

大腸癌的發(fā)病率隨著國人的生活水平的提高而快速增高，而大腸癌的臨床治療效果仍未能明顯提高。目前，根治性手術(shù)治療仍是大腸癌的最佳治療手段，圍術(shù)期以奧沙利鉑為主的FolFox新輔助治療手段越來越得到廣大臨床醫(yī)生的認可，對于FolFox新輔助化療方案在大腸癌不同分期中有效治療的同時，其對機體的免疫功能影響的程度，目前尚未見報道。本文對此進行了研究分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 入組標準 參加本試驗的患者均為臨床診斷為Ⅱ、Ⅲ期大腸癌患者，包括升結(jié)腸癌、橫結(jié)腸癌、降結(jié)腸癌，乙狀結(jié)腸癌及直腸癌，有根治性手術(shù)適應(yīng)證。治療前肝腎功能、血常規(guī)及心電圖均正常，未經(jīng)任何治療、首診的病理確診患者。

1.2 排除標準 大腸癌為患者就診時的惟一疾病，排除合并包括嚴重肺結(jié)核、肝炎等傳染性疾病、慢性阻塞性肺病、結(jié)締組織病等損害免疫系統(tǒng)的病患，并排除艾滋病、過敏性疾病等明顯影響免疫功能的疾病，無貧血及低蛋白血癥。

1.3 一般資料 2009年1月至2012年1月在本院住院的大腸癌患者65例，其中，男40例，女25例，年齡24～68歲，平均54.5歲，患者生活質(zhì)量狀態(tài)評分（KPS）≥80分；經(jīng)術(shù)前臨床檢查確診為大腸癌患者，全部患者均進行FolFox方案新輔助化療，化療結(jié)束后1周行大腸癌根治性手術(shù)，術(shù)后根據(jù)國際TNM分期標準將患者進行臨床病理分期［1］，其中Ⅱ期組36例，Ⅲ期組29例。兩組患者在年齡、性別、腫瘤原發(fā)部位及KPS評分等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.4 治療方法

1.4.1 新輔助化療方法 兩組均采用FolFox方案：首先作鎖骨下深靜脈穿刺置管，建立靜脈通道，并常規(guī)進行保肝、護胃、止吐等輔助治療，未配合任何免疫制劑的治療：第1天靜脈注射奧沙利鉑針145mg／m2，2h，亞葉酸鈣針 500mg／m2，2h；接著5-Fu 3.5g／m2，持續(xù)靜脈滴注（CIV）48h。在新輔助化療后1周監(jiān)測血象及肝、腎功能、電解質(zhì)，并記錄卡氏評分，如Karnofsky評分大于或等于80分則進入標準開放式大腸癌根治術(shù)。

1.4.2 手術(shù)方式 根據(jù)腫瘤所在大腸部位決定手術(shù)方式，均為標準開放式根治術(shù)。包括左半結(jié)腸切除術(shù)23例、右半結(jié)腸切除術(shù)11例、橫結(jié)腸切除術(shù)5例、乙狀結(jié)腸切除術(shù)20例、高位直腸癌保肛術(shù)手術(shù)6例。圍手術(shù)期不輸血。

1.4.3 檢測方法 在新輔助化療前1d、手術(shù)后第7天、手術(shù)后第14天晨起空腹分別采集肘靜脈血2mL，常規(guī)肝素抗凝送檢，采用流式細胞術(shù)檢測 T-細胞亞群水平（CD3＋、CD3＋CD4＋、CD3＋CD8＋、CD4＋／CD8＋）。同時檢測30例健康體檢人群的外周血T-細胞亞群水平作為健康組并分別與Ⅱ期組及Ⅲ期組進行對比。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析處理，數(shù)據(jù)采用±s表示，兩樣本均數(shù)采用t檢驗，多組比較采用單因素方差分析，多組間比較采用LSD法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

65例入組病例均按正常途徑完成治療，F(xiàn)olFox方案新輔助化療對Ⅱ、Ⅲ期大腸癌手術(shù)患者外周血T-細胞亞群的影響以及與正常健康組的比較如下（表2～4）。

表1 Ⅱ期組及Ⅲ期組一般臨床資料比較（±s）

表1 Ⅱ期組及Ⅲ期組一般臨床資料比較（±s）

組別 n 平均年齡（歲）性別男 女原發(fā)腫瘤部位（n）升結(jié)腸 橫結(jié)腸 降結(jié)腸 乙狀結(jié)腸 直腸KPS評分（分）100 90 80 36 54.9 22 14 13 3 5 12 3 5 21 10Ⅲ期組Ⅱ期組29 54.1 18 11 10 2 6 8 3 6 17 6

表2 新輔助化療前各組間免疫指標比較（±s）

表2 新輔助化療前各組間免疫指標比較（±s）

＊：P＞0.05，與健康組比較；△：P＞0.05，與Ⅲ期組比較。

組別 n CD3＋ CD3＋CD4＋ CD3＋CD8＋ CD4＋／CD8＋健康組 30 1 022.65±164.22 623.45±91.05 337.12±100.52 1.943 3±0.410 6Ⅱ期組 36 1 021.81±188.72＊△ 623.35±122.15＊△ 338.67±105.47＊△ 1.951 4±0.455 9＊△Ⅲ期組 29 1 018.34±191.33 620.16±120.12 341.39±102.72 1.960 1±0.491 1 F 0.021 0.014 0.011 0.009 P 0.945 0.967 0.946 0.985

表3 大腸癌根治術(shù)后1周各組間免疫指標比較（±s）

表3 大腸癌根治術(shù)后1周各組間免疫指標比較（±s）

組別 n CD3＋ CD3＋CD4＋ CD3＋CD8＋ CD4＋／CD8＋健康組 30 1 022.65±164.22 623.45±91.05 337.12±100.52 1.943 3±0.410 6Ⅱ期組 36 986.25±132.16＊△ 562.41±70.89＊△ 381.53±87.18＊△ 1.654 2±0.301 4＊△Ⅲ期組 29 920.31±139.47 467.21±76.76 348.22±94.22 1.024 8±0.223 3 F 3.442 25.329 7.967 52.137 P 0.048 0.042 0.045 0.041

表4 大腸癌根治術(shù)后2周各組間免疫指標比較（±s）

表4 大腸癌根治術(shù)后2周各組間免疫指標比較（±s）

＊：P＞0.05，與健康組比較；△：P＜0.05，與Ⅲ期組比較。

組別 n CD3＋ CD3＋CD4＋ CD3＋CD8＋ CD4＋／CD8＋健康組 30 1 022.65±164.22 623.45±91.05 337.12±100.52 1.943 3±0.410 6Ⅱ期組 36 1 016.25±169.58＊△ 614.51±120.83＊△ 338.24±105.53＊△ 1.912 2±0.434 7＊△Ⅲ期組 29 964.14±175.32 566.52±101.78 301.17±112.75 1.692 4±0.485 9 F 0.197 0.093 0.082 0.501 P 0.045 0.048 0.047 0.042

3 討 論

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，多學(xué)科綜合治療大腸癌顯得愈來愈重要［2］，尤其是近年來以奧沙利鉑為主的FolFox新輔助化療結(jié)合外科根治性手術(shù)為主的方案成為目前臨床大腸癌常用的較有效的個體化的治療方案之一。

FolFox新輔助化療方案中的奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥，是目前臨床一線常用的化療藥，抗癌機制是通過與DNA上的G點共價結(jié)合，形成內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)使DNA損傷，影響DNA復(fù)制，促使癌細胞凋亡［3］。5-氟脲密啶以抗代謝物而起作用，是目前臨床上應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，對消化道癌及其他實體瘤有良好療效，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸細胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，而干擾DNA的合成，主要作用于S期，而連續(xù)靜脈注射達24h以上時則不良反應(yīng)明顯下降［4］。亞葉酸鈣能增強5-氟尿嘧啶的抗腫瘤作用，奧沙利鉑與5-氟脲密啶有協(xié)同效應(yīng)，能明顯抑制大腸癌細胞株的生長［5］。而化療有效殺死腫瘤的同時，也會明顯損害患者的免疫功能［6］，在治療過程中應(yīng)掌握患者免疫損害的規(guī)律。對于惡性腫瘤根治術(shù)后，由于機體的保瘤負荷消失，機體的免疫功能則在短期內(nèi)會明顯增強［7］。由于結(jié)直腸癌手術(shù)對機體是一個較大傷害，不可避免在一定時間內(nèi)造成對患者免疫功能的抑制［8］，但本研究兩組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故手術(shù)對兩組患者免疫力的抑制并不影響新輔助化療對其血清T-細胞亞群水平的進一步對比研究。

大量的臨床研究表明，經(jīng)綜合治療后癌癥患者的免疫功能，尤其是細胞免疫功能對患者的發(fā)展和預(yù)后有著重要的影響［9-10］。血清T-細胞亞群水平（CD3＋、CD3＋CD4＋、CD3＋CD8＋、CD4＋／CD8＋）代表細胞免疫功能，是腫瘤免疫的主要力量，CD3＋代表成熟T細胞，反映機體免疫功能，按其表面標志和功能不同分為CD4＋、CD8＋兩大亞群。正常情況下，T細胞亞群的數(shù)目處于相對平衡狀態(tài)，免疫功能穩(wěn)定，若T細胞總數(shù)或者CD4＋／CD8＋細胞比值發(fā)生異常時，機體即發(fā)生免疫調(diào)節(jié)紊亂，宿主免疫功能低下或受抑制［11］，為腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移提供了有利的內(nèi)環(huán)境，從而影響臨床治療腫瘤的效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ期組與Ⅲ期大腸癌患者新輔助化療前外周血T-細胞亞群水平與健康組對比，雖然細胞免疫功能有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示早中期大腸癌的免疫功能并沒有明顯受抑制，與部分臨床研究結(jié)果不盡相同［12］，對于以后的新輔助化療及根治性手術(shù)對大腸癌的免疫功能的影響亦存在可比性；Ⅱ期組與Ⅲ期組患者手術(shù)后7d外周血T-細胞亞群免疫水平均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），Ⅲ期組較Ⅱ期組患者受到的免疫抑制更明顯，與文獻報道結(jié)果相符［13］；Ⅱ期組與Ⅲ期組患者手術(shù)后14d外周血T-細胞亞群水平均有所恢復(fù)，且Ⅱ期組與健康組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而Ⅱ期組與Ⅲ期組間對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表示Ⅱ期大腸癌患者經(jīng)FolFox新輔助化療及根治性手術(shù)后免疫功能較快恢復(fù)，在患者經(jīng)濟較困難的情況下可不使用免疫增強劑，為臨床其他必要的治療提供經(jīng)濟條件，而Ⅲ期患者的免疫抑制較Ⅱ期患者重，且在有效治療后恢復(fù)更慢，應(yīng)考慮盡快使用免疫增強劑來增強綜合治療效果。但與健康正常人的免疫功能相比，無論是Ⅱ期組患者還是Ⅲ期組患者均下降，若患者的經(jīng)濟許可，仍應(yīng)常規(guī)結(jié)合術(shù)后的免疫治療［14］。如果免疫功能持續(xù)抑制，則腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機會將明顯增加［15］。故臨床上應(yīng)適當(dāng)加強大腸癌術(shù)后的免疫治療，尤其是Ⅲ期以上的大腸癌患者將會明顯獲益。

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