3種藥物聯合治療晚期胃癌療效及安全性評估

董陳誠，鐘 漓，王振冉，田小林

（桂林醫學院附屬醫院胃腸外科，廣西桂林541001）

胃癌是中國發病率最高的惡性腫瘤，位居世界高發惡性腫瘤第4位［1］，嚴重危害著人類的健康。胃癌早期癥狀不具有特異性，不易引起患者及醫生的重視，早期診斷率較低，較大部分患者在確診時已為晚期，錯過了手術最佳時機或已無法行胃癌根治術。因此，胃癌患者晚期多采有化學治療，胃癌對化學治療相對敏感，可是迄今為止，對晚期胃癌尚無公認的、規范的統一化學治療方案［2］。臨床實踐表明，晚期胃癌患者化學治療效果差，復發治療者更差［3］。因此，開發新的藥物、設計新的方案已成為國內、外胃癌領域研究的熱點和重點。國外許多文獻報道表明，卡培他濱聯合奧沙利鉑是治療胃腸惡性腫瘤療效較好且不良反應輕的兩種新藥［4］，近年來，國內也有不少報道已證實卡培他濱聯合奧沙利鉑方案治療晚期胃癌效果顯著。而貝伐單抗作為一種分子靶向藥物，對其在晚期胃癌中的應用效果及安全性報道少見。本文旨在通過對38例胃癌患者采用貝伐單抗與卡培他濱聯合奧沙利鉑方案治療，以觀察其臨床療效及安全性，為臨床晚期胃癌的科學合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本科自2008年10月至2011年10月收治的38例晚期胃癌患者，其中，男22例，女16例；年齡34～65歲，平均 （54.4±13.5）歲；納入標準：胃鏡下活檢及細胞學、病理學檢查確診為胃癌，根據UICCI 1997年分期均為Ⅳ期；在本次研究之前無任何放身、化學治療；Kamofsky評分大于80分，預計生存期不低于5個月；無腫瘤相關的出血病史，且血常規檢查顯示，血紅蛋白大于100g／L；無嚴重肝腎功能不全及嚴重心肺疾病。病理類型：低分化癌10例，高分化癌8例，黏液腺癌6例，菅狀腺癌6例，中分化癌4例，印戒細胞癌3例，未分化癌1例。轉移情況：肝轉移10例、肺轉移6例、腹腔轉移3例、淋巴結轉移2例，其中7例存在2個或2個以上的病灶轉移。手術史：10例有1次手術史、1例有2次手術史，27例無手術史。將38例患者分為兩組，19例患者采用卡培他濱聯合奧沙利鉑方案化學治療，作為對照組；另外19例患者在對照組基礎上加用貝伐單抗化學治療，作為觀察組，兩組患者一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 對照組患者：第1～14天，卡培他濱2 000 mg／m2，每天分2次口服。第1天奧沙利鉑130mg／m2靜脈滴注，其后，每3周重復1次［5］。化學治療前常規使用5-HT3拮抗劑及維生素B12（1 000g／d），前者可止嘔，后者可保護周圍神經功能。用奧沙利鉑當天禁冷［6］。觀察組患者：在對照組基礎上第1天以7.5mg／kg貝伐單抗靜脈滴注，每3周重復1次［7］。治療期間每周監測患者血常規及肝腎功能等，每21天為1個周期，所有患者均至少連續用藥2個周期。

1.3 評價標準 按照WHO實體腫瘤近期客觀療效評定標準進［8］行客觀療效評定，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失大于1個月；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積縮小程度大于50%，其他病灶無明顯增大；穩定（SD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積縮小程度小于50%或增加小于25%；進展（PD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積增加大于50%。近期客觀總有效率（RR）＝CR（%）＋PR（%）。毒性反應按照WHO抗癌藥物急性與惡急性不良反應和分級標準［8］進行判定。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0軟件進行統計學分析處理，計量資料以±s表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者近期療效比較 觀察組近期有效率為84.20%，對照組為52.63%，觀察組近期有效率明顯高于對照組，兩組間CR、PR、SD、PD、RR比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較［n（%），n＝19］

2.2 兩組患者不良反應比較 兩組患者不良反應均表現為骨髓抑制、口腔炎、消化道不適及周圍神經毒性等，兩組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組患者3例發生腹痛、腹瀉，且1例腹痛明顯者經相關檢查確診為胃腸穿孔，對照組患者無明顯腹痛腹瀉癥狀。觀察組不良反應發生情況見表2，嚴重程度由輕至重按WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應分級標準，分為0°～Ⅳ°。

表2 觀察組患者不良反應發生情況（n）

3 討 論

腫瘤的發生、發展及轉移與腫瘤的血管生成密切相關［9］，因此，抑制腫瘤血管生成即可對腫瘤產生抑制作用。血管內皮生長因子（VEGF）可誘導血管形成，其高水平表達與腫瘤轉移及疾病預后不良密切相關［10-11］。貝伐單抗是重組人源化抗VEGF的單克隆抗體靶向制劑，可識別并結合人VEGF受體樣的結合部位，發揮血管抑制作用，誘導腫瘤細胞凋亡［12］。研究表明，貝代單抗應用于晚期胃癌治療時，不僅可抑制瘤體生長，而且還為其他化學治療方案的治療爭取了更多的時間［13］。

目前新的有效的胃癌化學治療方案以紫杉醇、伊立替康、卡培他濱及奧沙利鉑等新藥為主，口服卡培他濱抗腫瘤效果類似于氟尿嘧啶的持續輸注，卡培他濱應用于晚期胃癌患者的治療，在達到與氟尿嘧啶同等療效的同時，避免了靜脈穿刺引起的各種并發癥，易被患者接受。奧沙利鉑為新一代鉑類衍生物，可通過產生烷化物抑制DNA的合成與復制，最終抑制腫瘤細胞增殖［14］。而奧沙利鉑聯合卡培他濱可發揮良好的協同作用，增強抗腫瘤效果［15-16］。

從本組研究結果可以看出，對照組患者近期總有效率（52.63%）。明顯高于觀察組患者近期總有效率為84.20%，差異具有統計學意義（P＜0.05）。從對兩組患者用藥后藥物毒副反應的比較結果可以看出，兩組患者骨髓抑制現象差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組患者胃腸道反應明顯高于對照組，主要表現為惡心、嘔吐及腹痛、腹瀉，觀察組患者中共3例發生腹痛，且1例為3度腹痛，經相關檢查確診為胃腸穿孔。關于貝伐單抗應用時引起胃腸穿孔并發癥國外已有學者報道。因此，在采用貝代單抗聯合其他化學治療方案治療晚期胃癌時應密切觀察患者癥狀與體征，盡早發現患者持續性腹痛癥狀，以便及時停藥。

綜上所述，貝伐單抗與卡培他濱聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的近期療效確切，但由于貝伐單抗可引起嚴重的消化道不適反應，在用藥過程中，應加強病情觀察，避免嚴重并發癥的發生。

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