清熱化濕中藥聯合高強度聚焦超聲治療晚期胰腺癌的臨床分析＊

王 琨，高惠峰，孟志強，陳 震，林鈞華，王 鵬，馮蘭云，沈曄華，陳聯譽，石衛東，劉魯明

（復旦大學附屬腫瘤醫院中西醫結合科／復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海200032）

胰腺癌是一種高度惡性的消化道腫瘤，其病死率幾乎是100%。美國每年約有18 850男性和18 540女性因胰腺癌而死亡［1］。而中國胰腺癌病死率也從1991年的1.83%上升到2000年的2.26%［2］。外科手術切除是目前胰腺癌治愈的惟一方法，但是由于胰腺癌早期缺乏典型的癥狀，約80%的胰腺癌患者因遠處轉移或局部進展而失去了手術切除的機會［3］，其中，3／4的患者又因癌痛嚴重影響其生活質量及生存預后。

高強度聚焦超聲（HIFU）技術是通過聚焦形成高能量的焦域，從而達到破壞靶區內組織的目的，HIFU的優點是無需采用侵入手段，即可用于治療體內深部腫瘤［4-5］。中醫藥治療胰腺癌因其能改善癥狀、延長患者生存時間而有其獨到之處，作者遵循中醫病機，認為胰腺癌是“濕、熱、毒”諸邪互結所致［6］，在臨床上采用清熱化濕為主的中藥聯合HIFU的治療模式，取得一定的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 復旦大學附屬腫瘤醫院中西醫結合科收治的胰腺癌患者86例，男55例，女31例，年齡30～81歲，平均年齡56.2歲。腫瘤病灶位于胰頭部30例，胰體尾56例，伴有肝轉移53例。其中，69例患者曾接受以吉西他濱為主的化療或介入治療方案失敗，包括15患者曾接受過胰腺病灶放射治療進展的，其余17例患者均為不能耐受化療或拒絕放射治療和化療。其中，根治術后復發4例（3例為胰頭癌根治術后復發，1例為胰體尾癌根治術后復發），姑息術（胃-空腸吻合術或膽空腸吻合術）7例，因黃疸行內支架術9例，因梗阻行十二指腸支架術1例。TNM分期Ⅲ期22例，Ⅳ期64例。73例患者伴有糖類抗原199（CA199）增高，所有患者體力狀況評分（KPS）≥60分。納入研究標準：符合病理學胰腺癌診斷標準，胰腺腫瘤或轉移灶穿刺／活檢，組織學或細胞學檢查為上皮來源的惡性腫瘤；CT或MRI證實有可測量的胰腺腫瘤病灶，不能手術切除；能耐受HIFU治療，KPS≥60分；肝、腎功能基本正常。排除標準：有嚴重的活動性感染；有嚴重黃疸、大量腹腔積液或惡液質；妊娠及哺乳期婦女；不愿或無法服用中藥；資料不全等影響療效判定者。

1.2 儀器 JC型聚焦超聲腫瘤治療系統（重慶海扶技術有限公司提供，以下簡稱JC系統），它具有腫瘤病灶的實時超聲定位監控、三維立體靶向掃描、靶區治療體積計算及治療劑量的反饋控制等功能。

1.3 方法

1.3.1 HIFU治療參數及治療方式 患者HIFU治療前禁食及導瀉，治療區皮膚需備皮和脫脂脫氣。治療中采用鎮靜鎮痛方式，HIFU使用的超聲治療頭參數：頻率0.85MHz；焦距135.0mm；直徑20cm。有18例患者分別進行了2～3次HIFU治療，其余68例僅接受1次HIFU治療，有肝轉移的53例患者中有8例同時進行了肝轉移灶的HIFU消融治療。

1.3.2 中藥治療 患者在HIFU治療前后和隨訪期間均給予清熱化濕為主的中藥治療，在蛇六谷15g、白花蛇舌草30g、半枝蓮30g、絞股藍15g、靈芝20g、豆蔻6g、薏苡仁20g為主的基本藥方上隨證加減。

1.4 觀察指標與評價標準

1.4.1 觀察指標 （1）肝功能、腎功能、電解質、血尿淀粉酶和心電圖等。（2）主要器官的并發癥，如：黃疸、上消化道出血及胃腸穿孔等。（3）觀察患者HIFU治療后1周的疼痛改善情況，按數字疼痛分級法（NRS），輕度疼痛16例（18.6%），中度疼痛48例（55.8%），重度疼痛22例（25.6%）。治療后疼痛緩解評定標準：完全緩解（CR），治療后疼痛完全緩解；部分緩解（PR），疼痛較治療前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活；輕度緩解（MR），疼痛較治療前減輕，但仍感到明顯疼痛，睡眠受干擾；無效（NR），與治療前比較無減輕。CR加PR為疼痛緩解有效率。

1.4.2 療效評價 在HIFU治療結束后1個月用CT／MRI評價近期療效，采用世界衛生組織實體瘤療效評價標準評定［8］，同時對HIFU輻照治療的病灶進行單獨評價（排除非靶病灶的影響）。遠期療效觀察患者生存時間，生存時間從治療之日算起，死亡日或末次隨訪日為止。

2 結 果

2.1 治療相關不良反應 所有治療中及治療后患者生命體征穩定，無明顯不良反應。隨訪肝功能、腎功能、電解質水平HIFU治療前后均無明顯變化。9例患者術后出現血淀粉酶的增高，其中，5例伴有尿淀粉酶的異常，分別于3～7d內恢復正常水平。HIFU術后有5例患者出現胃腸功能紊亂，表現為腹脹、食欲不振、少量嘔吐，1周左右均恢復正常。所有病例均未出現病灶破裂或出血、消化道出血、皮膚燒傷等嚴重并發癥。

2.2 治療后疼痛緩解情況 完全緩解25例（29.1%），部分緩解36例（41.9%），緩解有效率為70.9%（61／86），見表1。

表1 治療后疼痛緩解情況［n（%）］

2.3 CA199與CA242治療前后的變化 86例患者中有73例治療前CA199異常升高（＞37U／mL）的患者，治療后下降12例，上升26例，未發現變化的有35例（治療前后均大于2 111U／mL）。48例患者有治療前后CA242數據，其中，36例治療前CA242異常升高（＞20U／mL）的患者，治療后下降15例，上升21例，12例治療前CA242正常的患者，治療后有1例升高，為33.8U／mL。

2.4 近期療效 完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）7例（8.1%），穩定（SD）48例（55.8%），進展（PD）31例（36.0%），其中，胰腺病灶進展14例，肝內病灶進展13例，癌性腹腔積液3例，腦轉移1例。

圖1 HIFU治療中超聲變化及CT對照

通過比較治療前后1個月的影像學表現發現，CT或MRI提示了輻照靶區的凝固性壞死表現，病灶在CT／MRI增強影像上主要表現為腫瘤內血供減少或消失，少部分病灶明顯縮小，術后CT／MRI病灶變化范圍與術中監控超聲所見灰度改變基本一致（圖1）。其評價結果如下：完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）8例（9.3%），穩定（SD）64例（74.4%），進展（PD）14例（16.3%）。

2.5 隨訪結果與遠期療效 所有病例僅1例（1.2%）失訪，平均隨訪時間7.9個月（2.0～27.0個月）。全組患者總的中位生存時間6個月，半年和1年生存率分別是52.0%、11.4%。

3 討 論

疼痛是胰腺癌患者的常見也是重要的癥狀，腰背部疼痛常提示胰腺癌胰周神經已遭侵犯，是腫瘤局部進展的重要特征［7］。1項對1 107例晚期胰腺癌姑息性治療的研究發現，其中，44%的患者有重度的疼痛癥狀［8］，同樣對139例局部進展期胰腺癌患者的回歸分析亦顯示腰背部疼痛是一項重要的預后因素，確認了疼痛與胰腺癌的預后密切相關［9］。HIFU作為非侵入性治療仍給胰腺癌的治療帶來了希望，控制胰腺腫瘤引起的疼痛以及進行部分腫瘤的滅活、在短期內控制局部病灶進展是胰腺癌HIFU治療的主要目的。本組病例顯示HIFU對胰腺癌疼痛緩解的有效率為70.9%，疼痛消失率為29.1%，表明了HIFU治療有較好的止痛作用。此外，HIFU治療對胰腺癌病灶的局部消融能很好地破壞腫瘤組織，本組病例經HIFU輻照后，83.7%的患者瘤灶處于穩定狀態或縮小，影像學上顯示了瘤灶內的壞死及血供減少。熱消融治療能引起腫瘤組織凝固性壞死，短期內腫瘤體積一般不會明顯縮小，因此，病灶血供的減少和病灶體積不增大是影像學上評價HIFU治療有效的主要表現，這也表明體外HIFU可以有效熱損毀胰腺腫瘤［10］。

胰腺癌是預后最差的惡性腫瘤之一，5年生存率不到5%，而以吉西他濱為主的化療雖為晚期胰腺癌的標準治療方案，但其中位生存期僅約5～6個月，1年生存率約為18%～23%，且治療的不良反應較大［11］。對于標準治療失敗的患者如果體質較好可以選擇二線化療方案，Yoo等［12］報道一線化療失敗的61例胰腺癌晚期患者分別接受修改的FOLFIRI或FOLFOX方案化療，患者半年生存率分別為27%和30%，而中位生存期僅分別為3.9和3.5個月。本研究采用清熱化濕中藥聯合HIFU治療，患者的中位生存時間達到6個月，半年和1年生存率分別是52.0%、11.4%；且本組患者多為吉西他濱化療失敗的或不能耐受化療的患者，其結果要優于以上報道且不良反應較少，這提示清熱化濕中藥聯合HIFU的治療方案對于晚期胰腺癌，尤其是化療失敗的患者的可能提供了一種較好的綜合治療方法，對延長晚期胰腺癌患者的生存期有一定的優越性。

胰腺癌的病因，古代中醫典籍多認為氣機不暢、脾濕困郁是本病的主要病因；從劉完素的“積濕成熱”，“六氣、五志皆能化火”觀點可歸于火熱病證，治以“宣散怫熱郁結”，藥用苦辛寒法。范忠澤等［13］對近20年來發表在各類雜志的關于中醫藥治療胰腺癌的文獻進行了回顧性分析，認為其中關于胰腺癌證型的闡述集中在濕熱證，治療上清熱利濕解毒、活血化淤類、軟堅散結（69.4%）占了主導地位，說明濕熱和淤積是胰腺癌最主要的病因與病機，臨床治療胰腺癌當以清熱、化濕、解毒為主要原則。因此，本研究采用清熱化濕為主的中藥隨證加減聯合HIFU治療。中醫中藥治療因其獨特的較低不良反應、作用緩和、調理整體等優勢，在晚期患者中應用廣泛。而HIFU作為一種局部的物理熱消融治療方式，其在晚期胰腺癌的治療中起到了局部控制腫瘤生長，降低腫瘤負荷，同時減輕患者疼痛癥狀的作用。對HIFU治療胰腺癌后的證候演變規律研究顯示，HIFU治療后氣滯、濕熱等實證明顯減少，從中醫角度看HIFU的作用可能與中藥之祛邪作用相仿［14］。HIFU的無創治療特點與中醫藥治療相結合，尤其對體質較差的患者，二者聯合治療更有優勢，有助于改善患者的癥狀，延長生存時間。因此，作者認為，清熱化濕中藥聯合HIFU治療對晚期胰腺癌具有一定的臨床應用價值，顯示中西醫結合療法在晚期胰腺癌治療中的應用前景，值得進行更深入的基礎與臨床研究。

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