鼓室注射曲安奈德聯合鹽酸氨溴索治療分泌性中耳炎的Meta分析

薛 蓮，周建榮

（重慶醫科大學附屬第一醫院耳鼻咽喉科 400016）

分泌性中耳炎（secretory otitis media，SOM）是以中耳積液（包括漿液、黏液、漿-黏液）及聽力下降為主要特征的中耳非化膿性炎癥疾病。本病在小兒的發病率很高，是引起小兒聽力下降的常見原因之一。SOM的發病機制可能與咽鼓管功能障礙、感染、免疫反應有關，而咽鼓管功能障礙可能是最主要的原因［1］。目前，根據病因清除中耳積液、改善中耳通氣引流功能是SOM的治療原則［2］。SOM常引起患者聽力下降、耳鳴、耳痛、耳悶塞感等不適，嚴重降低了患者的生活質量。目前，對SOM治療方式及鼓室注射藥物的種類很多，臨床療效及用藥的安全性也不盡相同。近年來鼓室注射曲安奈德聯合鹽酸氨溴索治療SOM的研究日益增多，療效較好，但屬于小樣本、單個研究。所以，作者對鼓室注射（本文所提及的鼓室注射均是指在鼓膜穿刺抽液后再進行鼓室注射）曲安奈德聯合鹽酸氨溴索治療SOM的臨床資料進行了Meta分析，希望能為臨床治療SOM的方法及藥物選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 2名研究者計算機檢索Embase、PubMed、萬方、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫，檢索詞為：分泌性中耳炎／漿液性中耳炎／黏液性中耳炎／卡他性中耳炎／曲安奈德／地塞米松／鹽酸氨溴索／鼓膜置管；secretory otitis media／otitis media with effusion／serous otitis media／mucoid otitis media／catarrhal otitis media／triamcinolone acetonide／dexamethasone／auripuncture／ambroxol hydrochloride／myringotomy。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究設計：針對分泌性中耳炎采用2種治療方法的臨床隨機對照試驗（RCT）。語種包括中、英文；（2）研究對象：符合《實用耳鼻咽喉科學》［3］SOM診斷標準，排除鼻咽部腫瘤、鼓室粘連硬化、腺樣體肥大、中耳膽脂瘤及肉芽腫、糖尿病、血液系統等疾病；（3）干預措施：鼓室注射曲安奈德＋鹽酸氨溴索、地塞米松＋鹽酸氨溴索、鼓膜置管，各組可合并其他相同基礎治療。

1.2.2 排除標準 （1）未對兩種治療方法進行比較；（2）非臨床隨機對照研究；（3）無效：非治療性研究；（4）并發癥：數據結果和信息不全的研究。

1.3 療效評價標準 總有效數＝治愈數＋有效數。（1）治愈：臨床癥狀消失，鼓膜正常，氣導聽閾提高大于20dB，聲導抗鼓室曲線為A型；（2）有效：臨床癥狀減輕，鼓膜基本正常，氣導聽閾提高10～20dB，聲導抗鼓室曲線為A型或C型；（3）臨床癥狀無緩解，聽力無提高，聲導抗鼓室曲線表現為C或B型；（4）治療后若患者出現耳漏、咽鼓管狹窄、感染，均視為并發癥。

1.4 文獻質量評價 2名研究員分別根據Jadad量表［4］對納入文獻進行質量評價。評價項包括：隨機分配方法、盲法、隱藏方法、隨訪。總評分為7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 資料提取 由2名評價者各自提取納入文獻中的相關數據，意見不一致時由第3名評價者協助解決。提取的資料包括第一作者、樣本數量、干預措施、有效例數、隨訪時間、并發癥等。

1.6 統計學處理 利用RevMan5.2軟件對所提取數據進行分析。首先判斷研究是否有異質性。若P＞0.1且I2＜50%表示同類研究無異質性，采用固定效應模型；如果P≤0.1且I2≥50%表示組間有異質性，采用隨機效應模型；若P≤0.1且無法判斷異質性來源，采取描述性分析。采用Egger等的漏斗圖評價發表偏倚，如果對稱，說明納入文章不存在明顯的發表偏倚；如有缺角則說明存在發表偏倚。森林圖的垂直線表示無效應線，當95%可信區間（confidence interval，CI）不包括1時，表示相比較的組間差異有統計學意義；包括1時則差異無統計學意義。計數資料的有效率采用比值比（odds ratio，OR）及95%CI表示，計量資料的效應量采用加權均數差或標準化均數差及95%CI表示，如果各臨床試驗提供的數據不能進行Meta分析，則只對其進行描述性的定性分析。

2 結 果

2.1 檢索結果 初篩出89篇文獻，剔除重復文獻，閱讀文題和摘要后剔除不相關及不滿足納人標準的文獻，仔細閱讀全文后最終納入5篇［5-9］文獻，全為中文。

2.2 納入研究文獻的質量評價及研究特征

2.2.1 納入研究的一般特征 （1）研究對象：5篇文獻納入615耳；（2）干預措施：治療組均在鼓膜穿刺抽液后向鼓室注射曲安奈德＋鹽酸氨溴索，對照組在鼓膜穿刺抽液后向鼓室注射地塞米松＋鹽酸氨溴索或鼓膜置管；其中各研究合并的基礎治療略有不同。治療周期均為1次／周，治療4周。隨訪時間：除1篇［9］為2個月外，其余都為3個月；（3）結局指標：2種治療方法的療效及安全性。治療組和對照組在年齡、性別、病程周期、病情等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表示各組間基線相似，見表1。

2.2.2 質量評價 研究的5篇文獻均為RCT，按Jadad量表進行評分。文獻資料評價見表2。

表1 納入研究的基本特征

圖1 兩組藥物鼓室注射治療SOM有效率

圖2 兩組藥物鼓室注射后氣導平均聽閾降低效率

2.3 療效分析

2.3.1 治療組（鼓室注射曲安奈德＋鹽酸氨溴索）與對照組（鼓室注射地塞米松＋鹽酸氨溴索）的療效比較 （1）各研究間不存在異質性（P＝0.83，I2＝0%），選用固定效應模型進行分析RR＝4.25，95%CI （2.71，6.66）（圖1）。2項研究［7，9］對2種治療前后氣導平均聽閾進行了描述，分析后顯示2種治療差異有統計學意義［MD＝-5.95，95%CI（-7.79，-4.12）］（圖2）。2項研究［6，8］對2種治療前后的骨導閾值大于25dB的例數進行了統計，對其進行描述性分析：治療組發生率為4.8%，對照組發生率為24.9%；（2）敏感性分析：分別剔除權重最高文獻、權重最低文獻、改變效應模型，結果無明顯變化，說明本研究穩定性較好，結果較可靠；（3）漏斗圖不對稱，表明本次納入研究存在發表偏倚（圖3）。

表2 納入文獻質量評價

2.3.2 治療組（鼓室注射曲安奈德＋鹽酸氨溴索）與對照組（鼓膜置管） 2項研究［6，9］對治療組和對照組的療效及并發癥進行了對照，各組間不存在異質性（P＝0.75，I2＝0%），結果分別為：RR＝1.67，95%CI（0.61，4.60），P＝0.32（圖4）及RR＝0.16，95%CI （0.03，0.94），P＝0.04（圖5）。

圖3 發表偏倚漏斗圖

圖4 鼓室注射曲安奈德聯合鹽酸氨溴索與鼓膜置管的療效

圖5 鼓室注射曲安奈德聯合鹽酸氨溴索與鼓膜置管的并發癥

3 討 論

目前，對SOM的治療還沒有確切的方案，常用的有鼓膜穿刺或鼓膜穿刺抽液后鼓室注射藥物、咽鼓管吹張、鼓膜置管等［10］。同時鼓室注射藥物的種類繁多，且無確切的療效分析。常用的藥物有抗生素、糖皮質激素、促排痰劑、表面活性物質等［11］。在SOM的治療中，地塞米松不僅有抗炎的作用，還能激活上皮鈉通道的活性和促進依賴上皮鈉通道的液體吸收，而起到治療作用［12］。但由于地塞米松注射后吸收快，藥物作用時間短，需反復注射，從而可能導致鼓室腔粘連纖維化。而曲安奈德是一種人工合成的長效腎上腺皮質激素，具有抗炎作用，作用時間長，持續約2～3周。Lino等［13］研究表明曲安奈德鼓室內注射后在內耳的血藥濃度高、作用時間長，SOM臨床治療效果優于地塞米松。中耳黏膜的上皮細胞為呼吸上皮細胞［2］，咽鼓管黏膜有類似肺泡表面的活性物質。鹽酸氨溴索能促進中耳和咽鼓管黏膜類表面活性物質的分泌，并抑制中性粒細胞釋放過氧化氫，其還能夠促進耳道纖毛的擺動并加快分泌物排出［14］。

本文納入了5篇關于鼓室注射曲安奈德聯合鹽酸氨溴索治療SOM的RCT，研究結果顯示鼓室注射藥物的治療組有效率高于對照組（P＜0.01）；治療組降低氣導聽閾優于對照組（P＜0.01）；治療組骨導閾值大于25dB發生率低于對照組。表明鼓室注射曲安奈德聯合鹽酸氨溴索能有效改善患者臨床癥狀，降低平均聽導閾值及骨導閾值大于25dB發生率。2項研究［6，9］結果表明治療組與對照組療效差異無統計學意義（P＝0.32），并發癥發生率差異有統計學意義（P＝0.04），這表明鼓室注射曲安奈德聯合氨酸氨溴索和鼓膜置管相比，療效相當，但并發癥發生率低。何水安等［15］研究表明鼓膜穿刺抽液和鼓膜置管的有效率無統計學差異，但鼓膜置管的并發癥高于鼓膜穿刺。與置管相比，鼓膜穿刺操作簡便、費用低、手術風險低、損傷小、并發癥少。去除權重及改變效應模型后對研究結果無明顯影響。但漏斗圖中各點不對稱，說明存在發表偏倚。

當然本研究還存在其他局限：納入研究的文獻質量不高、納入篇數較少，Jadad評分只有1篇為高質量，4篇低質量，有可能產生選擇、結果的測量偏倚；原始樣本量較小，納入研究全為中文，需要更多的大樣本、高質量的RCT來論證支持；干擾措施中，除了治療和對照組的用藥外，研究對象還聯合了其他的輔助治療，如抗生素、鼓室吹張等，增加了混雜因素，這都有可能影響分析結果及論證強度。

綜上所述，在SOM的治療中，鼓室注射曲安奈德聯合鹽酸氨溴索的療效優于地塞米松聯合鹽酸氨溴索；鼓室注射曲安奈德聯合鹽酸氨溴索的療效與鼓膜置管相當，但并發癥發生率低于鼓膜置管。因此，鼓室注射曲安奈德聯合鹽酸氨溴索治療SOM值得臨床推廣。

［1］Barati B，Omrani MR，Okhovat AR，et al.Effect of nasal beclomethasome sprsy in the treatment of otitis media with effusion［J］.ResMed Sci，2011，26（4）：509-515.

［2］Kalu SU，Hall MC.A study of clinician adherence to treatment guidelines for otitis media with effusion［J］.WMJ，2010，109（1）：15-20.

［3］孔維佳.實用耳鼻咽喉頭頸外科學［M］.北京：人民衛生出版社，2010：2.

［4］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary［J］．Controlled Clinical Trials，1996，17（1）：1-12．

［5］何本軍．鼓室內注射曲安奈德和鹽酸氨溴索治療分泌性中耳炎的療效觀察［J］．海峽藥學，2012，24（5）：118-119．

［6］俞颯．不同方法治療分泌性中耳炎的療效比較［J］．中國眼耳鼻喉科雜志，2011，11（3）：153-155．

［7］王殿杰．鹽酸氨溴索聯合曲安奈德治療分泌性中耳炎46例療效觀察［J］．中國實用醫藥，2012，7（13）：173-174．

［8］周宣巖，陶謙，張峰，等．鼓室注射曲安奈德和鹽酸氨溴索治療分泌性中耳炎療效分析［J］．聽力學及言語疾病雜志，2009，17（4）：380-381．

［9］童明才．不同方法治療成人分泌性中耳炎療效對比分析［J］．中國現代醫藥雜志，2012，14（11）：32-34．

［10］Keereweer S，Metselaar RM，Dammers R，et al．Chronic serous otitis media as a manifestation of temporal meningioma［J］．ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec，2011，73（5）：287-290．

［11］李西平，戴海江．分泌性中耳炎的治療現狀與思考［J］．中國耳鼻咽喉頭頸外科，2007，14（8）：467-469．

［12］Eun JS，Sung HK，Hun YP，et al．Activation of epithelial sodium channel in human middle ear epithelial cells by dexamethasone［J］．Eur J Pharmacol，2009，602（2／3）：383-387．

［13］Lino Y，Nagamine H，Kakizaki K，et al．Effectiveness of instillation of triamcinolone acetonide into the middle ear for eosinophilic otitis media associated with bronchial asthma［J］．Ann Allergy Asthma Immunol，2006，97（6）：761-766．

［14］Sekiyama K，Ohori J，Matsune S，et al．The role of vascular endothelial growth factor in pediatric otitis media with effusion［J］．Auris Nasus Larynx，2011，38（3）：319-324．

［15］何水安．鼓膜置管和穿刺治療兒童分泌性中耳炎的療效觀察［J］．中國眼耳鼻喉科雜志，2008，8（2）：121．