動脈介入重組人p53腺病毒聯(lián)合化療藥物治療胃癌42例

楊立群，曹立贏

（1.河北省唐山市豐南區(qū)醫(yī)院腫瘤外科，河北唐山063300；2.河北省唐山市開灤總醫(yī)院肝膽外科，河北唐山063000）

·論 著·

動脈介入重組人p53腺病毒聯(lián)合化療藥物治療胃癌42例

楊立群1，曹立贏2

（1.河北省唐山市豐南區(qū)醫(yī)院腫瘤外科，河北唐山063300；2.河北省唐山市開灤總醫(yī)院肝膽外科，河北唐山063000）

目的研究重組人p53腺病毒經(jīng)動脈灌注治療胃癌初步臨床應用價值。方法將患者分成研究組（氟尿嘧啶＋重組人p53腺病毒）42例和對照組（氟尿嘧啶）37例。2組患者分別接受2～4個療程治療。結(jié)果研究組患者經(jīng)重組人p53腺病毒治療后有效率90.5％，對照組有效率48.7％（18/37），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。研究組Karnofsky評分治療后較治療前明顯升高，且與對照組比較有差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論經(jīng)動脈介入重組人p53腺病毒治療胃癌安全有效。

胃腫瘤；腫瘤抑制蛋白質(zhì)p53；血液灌注

胃癌是常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)最常見惡性腫瘤中胃癌占第4位，病死率占所有惡性腫瘤的第2位，而進展期胃癌（advanced gastric carcinoma，AGC）占整個胃癌的95％以上。進展期胃癌最主要的治療手段是外科手術(shù)切除，但是并不能改變AGC術(shù)后癌細胞殘留、局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的生物學特性［1］。因而只能應用各種非手術(shù)療法，治療方法可采用全身化療及區(qū)域動脈灌注化療。我們開展動脈介入重組人p53腺病毒聯(lián)合化療藥物治療AGC，取得了滿意的臨床療效，報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料：收集河北省唐山市豐南區(qū)醫(yī)院2007年2月—2011年1月不能手術(shù)的胃癌患者79例，以患者或家屬的意愿，將患者分成研究組（氟尿嘧啶＋重組人p53腺病毒）和對照組（氟尿嘧啶）。研究組42例，男性25例，女性17例，年齡52～83歲，平均（61.3±7.0）歲。對照組37例，男性21例，女性16例，年齡49～81歲，平均（60.6±6.1）歲。均經(jīng)病理組織學診斷為胃癌。臨床表現(xiàn)為上腹脹

痛、食欲減退、消瘦乏力、貧血、惡心、嘔血、黑便等。

1．2 藥物：重組人p53腺病毒注射液由深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格1×1012VP/支。藥品置于－20℃以下低溫保存。

1．3 治療方法：采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈穿刺插管至胃動脈，血管造影后根據(jù)腫瘤的供應血管進行超選擇性插管，當插管位置選定后，先行動脈灌注化療，接著用含藥碘油，最后用明膠海棉栓塞。研究組將p53基因采用深圳賽百納公司重組人p53腺病毒注射液，每次用藥劑量1×1012VP，從導管直接灌注到腫瘤供應的血管。然后，將氟脲嘧啶和碘油按體積之比為1∶1～1.5，配成混合液。通常量20～30mL，腫瘤很大時可多達50mL，對小腫瘤則酌減。在電視監(jiān)視下，可見碘油開始較快進入腫瘤，使腫瘤逐漸顯影。其后逐漸緩慢，待碘油已在腫瘤內(nèi)均勻沉積，即可注射碘油混合液。最后用明膠海綿小條（0.1cm×1.0cm），與76％泛影葡胺混合壓縮后放入注射器接頭內(nèi)。在電視監(jiān)視下，迅速注入血管內(nèi)，栓塞動脈遠端，栓塞治療操作完成數(shù)分鐘后，通過導管再做一次動脈造影，觀察動脈阻斷情況，是否還有腫瘤血管顯示。如無特殊情況，可拔管。拔管后局部加壓包扎，患者回病房后，靜臥24h。每3周1次，患者分別接受2～4個療程治療。對照組操作方法同研究組，采用單藥氟尿嘧啶治療。血管選擇肝動脈22例、胃左動脈36例、胃右動脈21例。

1．4 療效判定：每個患者接受治療前后均作上消化道造影、胸部強化CT及電子胃鏡檢查，根據(jù)影像學腫瘤直徑的變化判斷療效，分為顯效、有效、無效。顯效，腫瘤縮小＞50％；有效，0＜腫瘤縮小≤50％；無效，腫瘤無縮小甚至增大。

1．5 統(tǒng)計學方法：應用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義

2 結(jié) 果

2．1 瘤體縮小情況：治療后，研究組療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明應用重組人p53腺病毒后患者瘤體縮小情況較未使用該藥物者明顯，考慮重組人p53腺病毒在治療腫瘤上起到了重要作用。見表1。

表1 2組瘤體縮小情況比較Table 1 Comparison of tumor reduction between two groups（n）

2．2 Karnofsky評分變化的比較：治療后，2組Karnofsky評分升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但研究組Karnofsky評分提高更明顯（P＜0.05），即患者的生活質(zhì)量明顯提高，說明重組人p53腺病毒對胃癌的治療有效。見表2。

表2 2組Karnofsky評分變化的比較Table 2 Com parison of Karnofsky score changes between two groups ±s，scores）

表2 2組Karnofsky評分變化的比較Table 2 Com parison of Karnofsky score changes between two groups ±s，scores）

*P＜0.05 vs before treatment ＃P＜0.05 vs control group by t test

Karnofsky score Before treatment After treatment Study 42 54.6±10.9 69.3±11.8*＃Groups n Control 37 52.8±9.2 56.3±14.4*

2．3 不良反應：研究組出現(xiàn)發(fā)熱18例，經(jīng)對癥處理后體溫均能降至正常；出現(xiàn)胃腸道反應6例、肌肉關(guān)節(jié)酸痛3例，短期內(nèi)可自行消退，或經(jīng)對癥治療后緩解。對照組出現(xiàn)發(fā)熱5例、胃腸道反應1例，無肌肉關(guān)節(jié)酸痛者。

3 討 論

腫瘤介入治療中應用最為廣泛的就是針對腫瘤供血血管的動脈藥物灌注和（或）栓塞劑的栓塞治療技術(shù)。腫瘤介入化療技術(shù)，主要的理論基礎(chǔ)是通過動脈導管直接超選擇到腫瘤的供血動脈，在此處進行化療藥物的灌注，化療藥物直接作用于腫瘤區(qū)域，提高腫瘤細胞與化療藥物的接觸時間和作用濃度，組織藥物的利用率也有較大的提高［2］。從理論上講，作用于腫瘤細胞的藥物濃度提高10倍，化療藥物的作用效果可以提高100倍以上。這樣，局部的高濃度藥物可以獲得顯著的化療藥物殺傷作用效果。化療藥物經(jīng)過動脈直接到達腫瘤區(qū)域，避免了靜脈給藥造成的藥物“首過效應”，較少了藥物“消耗”的同時，也起到了提高治療作用的目的。栓塞技術(shù)可閉塞腫瘤的供血動脈，中斷腫瘤的血供，造成腫瘤的缺血壞死。區(qū)域動脈灌注化療栓塞術(shù)治療胃癌已經(jīng)得到許多學者的認可［3］。

腫瘤抑制基因p53基因的突變是惡性腫瘤中最常見的基因突變［4］。p53基因突變后可影響轉(zhuǎn)錄活

化功能、p53蛋白的磷酸化過程，并降低Fas介導的細胞凋亡，使野生型p53基因失去了抑制腫瘤增殖的作用，而且突變又使p53基因獲得癌基因功能［4］。胃癌的發(fā)生是多因素作用結(jié)果，細胞的永生化至少有2種不同的機制，其中包括腫瘤抑制基因如p53失活［5］。Filatov等［6］認為p53在胃癌的發(fā)生中起一定的作用，p53也具有調(diào)節(jié)端粒酶活性作用，當端粒酶激活后，細胞獲得無限增殖的能力。有學者研究發(fā)現(xiàn)通過轉(zhuǎn)染外源性野生型p53基因能改變胃癌細胞內(nèi)在的突變p53功能狀態(tài)，降低順鉑的半數(shù)抑制濃度值，并有良好的劑量依賴性，從而增加了胃癌細胞對順鉑的敏感性，為聯(lián)合基因和化療藥物治療胃癌提供了可靠的實驗依據(jù)［7］。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合重組人p53腺病毒基因靶向治療，療效尚滿意，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，患者生活質(zhì)量得到了改善和提高；治療過程中不良反應較少，主要是自限性發(fā)熱，體溫38°C左右，患者基本可以耐受，或經(jīng)一般退熱處理后體溫降至正常。

總之，重組人p53腺病毒聯(lián)合化療藥物能夠讓多數(shù)晚期腫瘤患者獲益，為晚期惡性腫瘤患者提供了一種新的治療方法，有廣闊的應用前景。

［1］季加孚.胃癌外科的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2006，13（1）：1－3.

［2］吳鵬，朱正綱，葉正寶，等.5-氟脲嘧啶-2，-脫氧核苷經(jīng)胃左動脈介入灌注化療的藥代動力學實驗研究［J］.外科理論與實踐，2004，9（2）：135－139.

［3］朱明德，張子敬，季洪勝，等.進展期胃癌介入治療療效分析［J］.介入放射學雜志，2008，17（2）：136－139.

［4］徐曉方，李彬.血清p53抗體與腫瘤［J］.河北醫(yī)科大學學報，2005，26（2）：148－150.

［5］吳瑞景，韋尉東.端粒和端粒酶及p53與腫瘤［J］.臨床腫瘤學雜志，2002，7（4）：317－319.

［6］FILATOV L，GOLUBOVSKAYA V，HURT JC，et al.Chromosomal instability is correlated with telomere ersion and inactivation of G2 checkpiont function in human fibrobiasts expressing human papillomavirus type 16 E6 oncoprotein［J］.Oncogene，1998，16（14）：1825－1838.

［7］王晚萍，周云.重組人p53腺病毒提高胃癌細胞對順鉑敏感性的實驗研究［J］.實用診斷與治療雜志，2007，21（5）：331－335.

（本文編輯：劉斯靜）

ARTERIAL INFUSION OF RECOMBINANT HUMAN p53 ADENOVIRUS COMBINED W ITH CHEMOTHERAPY FOR 42 CASESOF GASTRIC CANCER

YANG Liqun1，CAO Liying2
（1．Department of Surgical Oncology，Tangshan Fengnan Hospital of Hebei Province，Tangshan 063300，China；
2．Department of Hepatobiliary Surgery，Tangshan Kailuan General Hospital of
Hebei Province，Tangshan 063000，China）

Objective To study the preliminary clinical value of arterial infusion of recombinant human p53 adenovirus for treatment of gastric cancer.MethodsSeventy-nine patientswere divided into two groups：study group（fluorouracil＋recombinant human adenovirus p53）42 cases and the control group（fluorouracil）in 37 patients.Two groups of patients were treated with 2－4 courses of treatment.ResultsThe efficiency of study group was 90.5％，and the control group was 48.7％（18/37，P＜0.05）.Karnofsky score after treatment was significantly higher than before treatment，and there was a significant difference between study group and control group（P＜0.05）.ConclusionThe arterial infusion of recombinant human p53 adenovirus is a safe and effective treatment of gastric cancer.

stomach neoplasms；tumor suppressor protein p53；hemoperfusion

R735.2

A

1007-3205（2013）05-0535-03

2012－08－21；

2012－11－09

楊立群（1966－），男，河北唐山人，河北省唐山市豐南區(qū)醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學學士，從事腫瘤外科基礎(chǔ)與臨床研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.05.015