中藥致肝損害報(bào)道病例分析

焦 琳

中藥及其制劑引起肝損害受到臨床的高度重視，盡管大多數(shù)肝損害患者的治療效果明顯，預(yù)后良好，但也有個(gè)別病例出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損害，危及生命。本文對(duì)相關(guān)的病例報(bào)道進(jìn)行匯總分析如下。

1 臨床資料

1.1 病例來(lái)源 通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、維普資訊－中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，以“肝損害”為關(guān)鍵詞，收集2002—2012年部分雜志上發(fā)表的中藥引起藥物性肝損害的病例報(bào)道50篇，涉及58例，其中男28例，女30例;年齡17～81歲，平均46歲。

1.2 中藥劑型 患者應(yīng)用的藥物劑型較多且較分散，包括單味和多味藥，膠囊、片劑、丸劑、顆粒、丹劑、沖劑、口服液、注射液等制劑，其中較多的制劑為膠囊和片劑。

1.3 伴隨損害 58例中單純肝損害47例，肝損害合并腎損害8例，肝損害合并皮疹、皮炎等皮膚損害3例。

1.4 臨床表現(xiàn) 有記錄的56例中，用藥后到出現(xiàn)肝損害癥狀的天數(shù)最短1 d，最長(zhǎng)2年，＜30 d 33例(58．9%)，＞30 d 23 例(41．1%)。以上腹部不適、惡心、嘔吐、食欲缺乏等消化道癥狀為主，約50%的患者出現(xiàn)尿黃、皮膚鞏膜黃染。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)均有不同程度的升高。在受檢的55例中，ALT升高2倍或4倍以上者分別為30例(54．5%)和24 例(43．6%)。

1.6 治療與預(yù)后 有治療記錄的38例，采取停藥、保肝、降酶、退黃等治療。除1例肝移植外，恢復(fù)時(shí)間最短 7 d，最長(zhǎng) 547 d，＜1個(gè)月者 24例(63.16%)，＞1個(gè)月者14例(36．84%)。

2 討論

2.1 重視中藥所致肝損害 有資料顯示，中藥所致肝損害占所有藥物性肝損害的4．8%～32．6%［1］。全世界已發(fā)現(xiàn)350多種植物含有肝毒性生物堿。因此，患者在服用中藥期間出現(xiàn)原因不明的消化道癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)檢查肝功能，警惕中藥所致肝損害。

2.2 藥物處方分析 應(yīng)用單味藥物發(fā)生的肝損害，可以明確其藥物品種，但對(duì)于中成藥或湯劑等含有多味藥物組合的復(fù)方制劑很難判斷致病藥源［2］。有報(bào)道，引起肝損害的單味中藥有63種，如雷公藤、黃藥子、蒼耳子、鴉膽子、五倍子、川楝子、千里光、何首烏、姜半夏、虎杖、天花粉、烏頭、蒼術(shù)、蜈蚣、蟾賒、穿山甲、雄黃等;中成藥有34種，如血毒丸、壯骨伸筋膠囊、消銀片、增生平、雙黃連口服液、寧紅減肥茶、復(fù)方丹參注射液等［3］。應(yīng)用單味藥或方劑時(shí)，應(yīng)警惕肝損害的發(fā)生。

2.3 服藥時(shí)間與肝損害 肝損害與服藥時(shí)間無(wú)明確關(guān)系。1例在服復(fù)方雪蓮膠囊1 d后，首先出現(xiàn)尿黃，繼而惡心、嘔吐、皮膚黃染，發(fā)展為急性重癥肝損害，進(jìn)行肝移植治療［4］。而另1例服用金剛藤糖漿近2年才出現(xiàn)全身乏力、惡心等肝損害癥狀［5］。但是，本文58．9%的肝損害發(fā)生在服藥30 d以?xún)?nèi)，服藥超過(guò)30 d發(fā)生肝損害者占41．1%。

2.4 藥物的毒性反應(yīng) 中藥所致肝損害以中毒性肝損害為主，其機(jī)制與生物堿和毒性植物蛋白等引起的脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體損傷有關(guān)，也可能與組織DNA(RNA)酶和蛋白質(zhì)結(jié)合引起細(xì)胞壞死和凋亡有關(guān)。三九胃泰顆粒是常用的一種中成藥，但其有潛在的肝毒性［6］。川烏和草烏，其生品為國(guó)家規(guī)定的毒性中藥管理品種，肝功能障礙者慎用。部分烏頭堿由肝臟代謝，可對(duì)其產(chǎn)生毒性。含鉗蝎毒，是一種毒性蛋白，毒性較大。馬錢(qián)子有致肝損害的直接作用。黃藥子含薯芋皂苷，薯芋皂毒苷，黃獨(dú)素，黃獨(dú)萜A、B、C等毒性成分，可致肝細(xì)胞脂肪變性和嗜酸性變，重者發(fā)生小灶性壞死和片狀壞死，臨床癥狀嚴(yán)重程度與服用黃藥子的劑量、療程呈正相關(guān)［7］。朱砂含汞量為85．4%，汞在體內(nèi)與蛋白質(zhì)結(jié)合，排泄緩慢，半衰期長(zhǎng)達(dá)70 d，因此，長(zhǎng)期、超量給藥極易引起汞在體內(nèi)蓄積而致肝、腎同時(shí)損害［8］。特效鼻敏感丸內(nèi)的千里光所含生物堿具有典型的肝臟毒性，能使肝細(xì)胞的RNA聚合酶活性下降，RNA和DNA的合成能力降低，導(dǎo)致肝損害，急性期大量肝小葉中央?yún)^(qū)壞死，后期肝纖維化形成，導(dǎo)致肝硬化［9］。另一味中藥蒼耳子所含的毒性蛋白可引起肝大、黃疸，還可產(chǎn)生大量自由基，破壞肝內(nèi)多種酶的活性，從而導(dǎo)致肝臟發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，表現(xiàn)出肝毒性。生何首烏所含的結(jié)合型蒽醌衍生物是致肝損害的主要成分［10］，而制何首烏盡管毒性較小，也可引起肝損害［11］。

2.5 年齡、藥物劑量和用藥時(shí)間 長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)肝細(xì)胞有損害的藥物，患者年齡不同，其發(fā)病率有明顯差別:25～34歲者肝損害的發(fā)病率為0．44%，而50歲以上則升至2．1%［12］。所以，老年人應(yīng)盡可能避免長(zhǎng)時(shí)間用藥。老年人常合并多種疾病，聯(lián)合使用多種藥物，增加了藥物間的相互作用，增加了肝損害的發(fā)生率［13］。張曉剛與呂志平［14］報(bào)道，超推薦劑量3～5倍、連續(xù)服用匯仁腎寶口服液1個(gè)月致肝功能損害。因此，建議患者按說(shuō)明書(shū)服用中藥，以保證用藥安全。張艷華與凌士華［5］報(bào)道1例中年女性患者長(zhǎng)期間斷服用金剛藤糖漿，出現(xiàn)肝損害，可能系藥物在體內(nèi)蓄積所致。

2.6 制劑內(nèi)有違禁物品 中藥內(nèi)加入違禁藥物可導(dǎo)致肝損害，例如茶素膠囊無(wú)毒性作用，但其內(nèi)添加了對(duì)人體有害的違禁藥物及食品添加劑，增加了藥物的毒性作用［15］。

2.7 藥物相互作用 同時(shí)服用2種藥物發(fā)生肝損害，可能是其中1種導(dǎo)致，或與2種藥物相互作用有關(guān)。陳虹麗與霍敏英［16］報(bào)道，患者同時(shí)服用回生第一丹和腎骨膠囊1個(gè)月，出現(xiàn)肝功能異常，停藥1個(gè)月，恢復(fù)正常。為了查找原因，囑患者實(shí)驗(yàn)性分別服用上述兩種藥物各2 d后，均無(wú)反應(yīng)，但兩藥同時(shí)服用1 d后，再次出現(xiàn)同樣癥狀，證明該例肝功能異常可能是兩藥相互作用所致。

2.8 特異體質(zhì) 中藥引起肝損害，剔除藥物的肝毒性反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制與患者個(gè)體對(duì)某些中藥的過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)。特別是部分中藥經(jīng)多種動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性研究，證實(shí)對(duì)肝臟有防護(hù)作用，但個(gè)別患者在應(yīng)用時(shí)發(fā)生了肝損害，可能與個(gè)人體質(zhì)或遺傳性肝臟代謝酶缺陷有關(guān)［17］。因此，服用中藥制劑過(guò)程中適時(shí)進(jìn)行肝功能檢測(cè)，對(duì)及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物性肝損害進(jìn)而及時(shí)停藥、及時(shí)治療顯得尤為重要。

2.9 藥物沉淀 趙和云［18］報(bào)道雙黃連注射液和氧氟沙星注射液兩種藥物混合后，可產(chǎn)生沉淀，應(yīng)用該混合液靜脈滴注，引起了嚴(yán)重的肝損害。因此，臨床應(yīng)盡量避免兩種藥物混合后進(jìn)行靜脈滴注。

2.10 重激發(fā)現(xiàn)象 霍敏英與凌世華［19］報(bào)道，1例自購(gòu)首烏片和養(yǎng)血生發(fā)膠囊，連續(xù)服用2個(gè)月出現(xiàn)乏力、食欲缺乏、尿黃，停藥并進(jìn)行保肝治療好轉(zhuǎn)出院，間隔1個(gè)月再次服用這2種藥物半個(gè)月，再次出現(xiàn)肝炎癥狀。1例服用苦參素治療3 d，出現(xiàn)消化道癥狀、皮膚鞏膜黃染等肝損害表現(xiàn)，停藥2周，癥狀消失，再次給藥當(dāng)天癥狀再現(xiàn)［20］。另1例服用跌打生骨顆粒2個(gè)月，ALT升高，停藥半個(gè)月未治療，ALT恢復(fù)正常。再次服用該藥10余天，查 ALT 1008 U/L，總膽紅素(TBIL)633 μmol/L，并出現(xiàn)乏力、全身皮膚黏膜重度黃染等重度肝損害表現(xiàn)［21］。

2.11 毒性反應(yīng)誤認(rèn)為是治療效果 1例46歲男性患者服用含有黃藥子的中藥方劑，用藥期間出現(xiàn)食欲缺乏、惡心等臨床表現(xiàn)，患者誤認(rèn)為治療有效，繼續(xù)服藥，致使癥狀逐漸加重，出現(xiàn)畏寒、嗜睡、乏力、皮膚鞏膜黃染、肝大等中毒性肝炎表現(xiàn)［22］。因此，中藥治療時(shí)醫(yī)生應(yīng)向患者詳細(xì)交代，尤其要告知發(fā)生肝損害的可能性及相關(guān)表現(xiàn)，防止患者將毒性反應(yīng)誤認(rèn)為是治療效果，使病情加重，延誤治療。

2.12 警惕重癥肝損害的發(fā)生 中藥治療期間，如果患者黃疸呈進(jìn)行性加重，轉(zhuǎn)氨酶迅速下降，出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象，同時(shí)出現(xiàn)腹水，是急性重癥肝損害、肝功能急速衰竭的表現(xiàn)，應(yīng)高度重視，給予人工肝治療，如治療效果不佳，應(yīng)積極進(jìn)行肝移植，挽救患者生命［4］。

總之，由于中藥的品種較多，對(duì)藥物的藥理學(xué)、毒理學(xué)等方面的研究較少，特別是臨床對(duì)于中藥的安全性存在認(rèn)知誤區(qū)，自選性、超劑量、長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用等不合理用藥行為導(dǎo)致中藥的直接毒性反應(yīng)、藥物在體內(nèi)積蓄以及個(gè)體體質(zhì)的不同等因素，均成為中藥致肝損害的主要原因。因此，應(yīng)用中藥的患者要在中醫(yī)師指導(dǎo)下，辨證論治，合理用藥。在用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)肝功能，對(duì)于藥物性肝損害做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早停藥、早治療，確保中藥治療的安全性。

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