吡柔比星與絲裂霉素C膀胱內灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的療效比較

林豪勝 吳保忠 楊帝寬 劉明建 張啟飛

膀胱癌(bladder cancer)是臨床上最常見的腫瘤之一，我國男性膀胱癌發病率排在全身腫瘤第八位，女性在十二位以后［1］，膀胱癌發病率并不是十分高，但術后易復發，患者常要接受多次手術治療。膀胱內藥物灌注預防復發已成為臨床上常用的治療手段［2］，吡柔比星是半合成的蒽環類化療藥物，其作用機制主要是進入細胞內，然后分布于細胞核，抑制DNA聚合酶α和β，進而阻礙核酸的合成。藥物嵌入DNA的雙螺旋鏈，使腫瘤細胞終止在G2期。絲裂霉素是從頭狀鏈霉菌培養液中分離提取的一種廣譜抗腫瘤抗生素，為細胞周期非特異性藥物，其作用機制是使細胞的DNA解聚，同時阻礙DNA的復制，從而抑制腫瘤細胞分裂［3］。本文探討分析研究MMC和THP在淺表性膀胱癌術后灌注預防復發中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究隨機選取2006～2010年在本院泌尿外科手術治療的140例淺表性淺表性膀胱癌患者，按照隨機對照的原則分為THP組(n=70)及MCC組(n=70)。THP組:男49例、女21例;年齡29～80歲，平均(59.23±10.84)歲;TNM分期，T1期54例、T2期16例。MMC組:男47例、女23例;年齡32～78歲，平均(58.46±9.57)歲;TNM分期，T1期57例、T2期13例。兩組患者一般情況差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 兩組患者均采用經尿道膀胱腫瘤電切術(TUR-Bt)治療，術后均經病理學證實。兩組患者均于術后一周開始給予膀胱灌注化療，每周一次，連續八次。以后每月一次，持續兩年。THP組采用吡柔比星30 mg加葡萄糖液50 m l;MMC組絲裂霉素C 40 mg加生理鹽水50 m l。灌注后均保留一小時，前后左右變換體位以使藥物均勻作用于膀胱各處黏膜。最后保持相應體位使藥液浸泡患處(如病灶在左側壁，則左側臥位)。

1.3 觀察指標 觀察尿頻尿急尿痛、血尿和全身反應情況，每月復查血常規、尿常規、肝腎功能。每三個月復查膀胱鏡，鏡下見異常即取活檢以確定是否復發。

1.4 統計學方法 統計學數據采用SPSS 13.0統計學分析軟件包進行處理，定量數據采用均數±標準差(±s)表示。檢驗方法采用t檢驗和四格表資料χ2檢驗。檢驗水準取α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者復發率的比較 本研究所有患者均獲得滿意隨訪。THP組有2例患者復發，復發率為2.86%(2/70)，復發時間為11～18月。MMC組有9例患者復發，復發率為12.86%(9/70)，復發時間為6～17月。兩組患者復發率比較差異有統計學意義(χ2=4.834，P ＜0.05)。

2.2 兩組患者并發癥發生率比較 兩組患者灌注后均有不同程度的膀胱刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛等)，部分患者有血尿出現。THP組患者有4例出現需治療的膀胱刺激癥狀(無尿痛)，灌注藥物排出后囑患者多飲水，癥狀均自行消失;2例患者出現輕微血尿;無1例患者出現惡心、嘔吐等不適。MMC組患者10例出現膀胱刺激癥狀，其中5例患者癥狀較嚴重，給予止痛等對癥處理后患者均好轉。3例膀胱灌注后出現血尿，其中1例伴有中等量血塊，給予治療后好轉。3例患者出現明顯的現惡心、嘔吐等不適。THP組患者膀胱刺激癥狀及血尿的發生率均低于MMC組，但經統計學分析發現差異均無統計學意義(P＞0.05)。兩組均未發生嚴重骨髓抑制、肝功能受損、尿道狹窄及膀胱攣縮等現象。

3 討論

膀胱癌最常見的是尿路上皮癌，其中多數為表淺性膀胱癌，占初發膀胱腫瘤的70%［4］。TUR-Bt是目前表淺性膀胱癌的的重要診斷方法和主要治療手段［5］。但TUR-Bt不能解決表淺性膀胱癌復發和進展的問題，術后復發率高達50%～70%左右，部分復發患者的腫瘤惡性程度和浸潤能力加重［6］。膀胱癌術后的高復發率與腫瘤細胞種植或腫瘤多源性生長特點有關，另外與術中的原發腫瘤不完全有關。膀胱癌術后膀胱內藥物灌注化療，目前有關研究已經證實可以降低由于腫瘤細胞播散引起的復發［5］，但是否能預防膀胱腫瘤的進展，尚需要進一步研究。目前，對于表淺性膀胱癌的治療一般主張行經手術治療加膀胱內藥物灌注化療，以達到預防腫瘤復發的目的。理想的膀胱灌注藥物應具備如下條件:①藥物能迅速在膀胱上皮內達到有效藥物濃度。②全身吸收少。③不良反應小。在膀胱灌注治療前，應避免大量飲水，以免產生大量的尿液稀釋藥物，影響療效。膀胱內藥物灌注化療的副作用主要是化學性膀胱炎，這與膀胱內化療藥物的灌注劑量和灌注頻率有密切關系。灌注期間若患者出現明顯的膀胱炎表現，當停止或推遲灌注治療，多可以使膀胱炎緩解。

吡柔比星是半合成的蒽環類化療藥物，抑制DNA聚合酶α和β、阻礙核酸的合成;絲裂霉素為細胞周期非特異性藥物，阻礙DNA的復制從而抑制腫瘤細胞分裂;是兩種常用于膀胱內灌注化療的藥物。臨床上操作時，注藥后切記再以20 ml注射用水(或5%葡萄糖液)灌注沖管，避免拔尿管時殘留藥液(尿管中)流至尿道甚至陰囊皮膚造成副損傷。關于灌注時間認為灌注后保留藥液至少30 min以上，一般主張40～60 min再去排尿以保證化療時間，但一定不要超過2 h。唐良友等［7］研究發現，術后膀胱灌注吡柔比星隨訪2年后膀胱癌的復發率與絲裂霉素 C比較，其OR值為0.44，95%CI為0.32～0.61，差異有統計學意義(P＜0.05)。本研究結果表明，THP組復發率為2.86%，MMC組復發率為12.86%;兩組患者復發率比較差異有統計學意義(P＜0.05)。吡柔比星預防復發的效果優于絲裂霉素C［8］。本研究結果表明，THP組膀胱刺激癥狀及血尿的發生率均低于MMC組，但差異均無統計學意義(P＞0.05)。研究結果與唐中山等［9］報道一致。宋亞林等［10］研究認為THP膀胱灌注治療膀胱腫瘤療效稍優于卡介苗(BCG)，BCG的療效優于MMC。本研究證實，THP組的膀胱腫瘤刺激癥狀較輕，毒副反應小。

［1］ 吳階平.泌尿外科學.濟南:山東科學技術出版社，2004:919-942．

［2］ 葉敏，舒暢，馬邦一，等.吡柔比星誘導膀胱癌細胞凋亡的實驗研究及預防膀胱癌術后的復發的效果．中華泌尿外科雜志，2002，23(1):16-18．

［3］ 尚中義，于昌連，曹俊峰，等.膀胱灌注不同化療藥物預防膀胱癌術后復發的臨床觀察．中國腫瘤臨床與康復，2007，14(6):551．

［4］ Ro JY，Staerkel GA，Ayala AG.Cytologic and histologic featuresof superficial bladder cancer.Urol Clin North Am，1992，19(3):435-530．

［5］ 那彥群.中國泌尿外科疾病的診斷治療指南.北京:人民衛生出版社，2011:28-30．

［6］ Okamura K，No Y，Kinukawa T，etal.Randomized study of single early instillation of(2”R)4'O-tetrahy-dropyranyl-doxo rubicin for a single superficial bladder carcinoma． Cancer，2002，94(9):2363-2368．

［7］ 唐良友，何慶鑫，胡軒，等.吡柔比星與絲裂霉素C比較膀胱灌注預防膀胱腫瘤復發有效性及安全性的meta分析．山西醫科大學學報，2010，41(9):824-829．

［8］ 劉黎濤.絲裂霉素C膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發療效觀察．腫瘤基礎與臨床，2012，25(2):164-165．

［9］ 唐中山，高洪亮，毛利峰，等.絲裂霉素與吡柔比星膀胱熱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的療效對比觀察．臨床醫學，2011，31(9):25-27．

［10］ 宋亞林，劉玉強.吡柔比星與卡介苗世絲裂霉素膀胱灌注治療淺表性膀胱癌的療效對比觀察．腫瘤防治雜志，2005，12(6):459-460．