乳腺癌患者長期口服三苯氧胺對激素水平影響

王健 趙冬梅 范宇

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一, 隨著現代檢測技術的發展、女性社會地位及自我意識的提高, 乳腺癌的診出率逐年上升, 并嚴重威脅著女性的生命安全。乳腺癌的內分泌治療始于1896年, Beatson首次報道了對絕經前晚期乳腺癌患者采用卵巢去勢術治療, 腫瘤控制效果非常滿意［1］。20世紀60年代后期, 隨著雌激素受體(ER)被分離出來, 乳腺癌的內分泌治療進入了一個全新的時代。

乳腺癌的內分泌治療包括手術和藥物二種。基于手術本身的復雜性及風險性, 目前臨床內分泌治療以藥物為主。三苯氧胺(又稱他莫昔芬, TAM)作為ER、PR陽性表達乳腺癌患者術后輔助內分泌治療一線用藥, 其不良反應也越來越多的為人們所關注, 特別是近年來有關長期口服TAM會增加子宮內膜癌的發生率引起了臨床醫師的關注。本文將結合現有研究報道及作者臨床經驗, 闡述乳腺癌患者長期口服TAM對激素水平的影響。

1 TAM治療乳腺癌的主要作用機制及不良反應

正常乳腺上皮細胞含有雌、孕激素受體等多種激素受體。乳腺癌內分泌治療的主要機理是改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內分泌微環境, 使乳腺癌細胞增殖停止于GO/G1期,從而達到治療腫瘤的作用。

TAM為三苯乙烯的衍生物, 同時具有抗雌激素和弱雌激素雙重作用。當體內雌激素水平升高時它表現為抗雌激素作用, 反之, 則表現為微弱的雌激素樣作用。其作用機制為在靶細胞內爭奪ER, 阻斷雌激素進入細胞內, 進而阻斷核內ER生成基因的轉錄, 延緩細胞分裂, 防止ER再合成而起到抗雌激素作用。其不良反應包括胃腸道、生殖系統、皮膚、肝功能改變等常見不良反應；精神錯亂、肺栓塞、血栓形成、無力、嗜睡等罕見不良反應。近年來人們更加關注長期口服TAM對生殖器官的影響, 尤其是對子宮內膜病變的影響。

2 三苯氧胺對激素水平的影響

2.1 長期口服三苯氧胺對激素水平的影響 有學者從抑活基因方面分析認為：TAM與雌激素受體結合后, 一方面減少了雌激素受體數量；另一方面使雌激素受體結合區發生折疊改變后, ER、PR 基因抑活, 游離雌激素和孕激素相對增多［2］。有學者認為絕經前患者使用TAM后可使血清FSH增加；絕經后使用TAM可使FSH下降。作者選取圍絕經期乳腺癌患者200例, 分別服用和不服用TAM各100例, 且服藥時間>6個月, 同時選取60例圍絕經期婦女作為對照, 分別測定血清FSH、LH、E2水平。結果顯示：服用TAM組血清FSH、LH水平明顯低于對照組和未服用TAM組, 而E2含量略高于對照組和未服用TAM組, 差異有統計學意義(P<0.01)。結論：服用TAM會明顯影響乳腺癌圍絕經期患者性激素水平［ 3］。

綜合以上研究報道, TAM對激素水平的影響與患者的月經狀況明顯相關。使用TAM患者, 絕經前FSH增加；圍絕經期FSH、LH水平下降, E2水平略有升高；絕經后FSH下降。

2.2 激素水平與生殖器官疾病的關系 子宮、卵巢是女性特有的生殖器管, 也是雌激素作用的主要靶目標。多數學者認為各種原因的雌激素過剩是子宮內膜癌發病的主要原因。大量臨床實驗證實子宮內膜癌為激素依賴性腫瘤, 其發生與子宮內膜長期持續接受雌激素的刺激而缺乏孕酮的拮抗有關, 但部分內膜癌卻與雌激素影響無關。臨床研究顯示：200 例絕經后子宮內膜癌患者中, 雌激素水平明顯高于絕經后正常水平者占63.04%,而雌激素在正常范圍者占36.96%［4］。證實了子宮內膜癌有雌激素依賴型和非雌激素依賴型之別。雌激素有內源性和外源性之分, 外源性雌激素者主要指雌激素替代治療, 其子宮內膜癌發生的危險性可增加4～8倍。

2.3 長期口服三苯氧胺對生殖器官的影響 子宮內膜是雌激素依賴性最強的靶目標之一。ER、PR陽性表達, 乳腺癌患者術后, TAM作為內分泌治療一線用藥, 具有抗雌激素和弱雌激素的雙重作用, 至少用藥2～5年。ATM在子宮內膜表現為弱雌激素樣作用, 同時其部分代謝產物及同分異構體均具有不同程度的雌激素樣作用。這可能是TAM誘發子宮內膜癌的根本原因所在。

早在1997年Cohen等采用免疫組化技術研究發現絕經后乳腺癌患者在TAM治療后, 發生病變的子宮內膜表達ER和PR, 提示ER是TAM 起作用的必要條件［5］。Cheng等研究了67例接受TAM治療和48例未接受TAM治療的乳腺癌患者, 通過陰道超聲測量平均子宮內膜厚度和子宮體積, 探究長期口服三苯氧胺患者子宮內膜變化與是否絕經的關系。結果顯示絕經后接受和未接受TAM治療者, 其子宮內膜發生的病理改變差異有統計學意義(P=0.0096)。說明絕經后乳腺癌患者接受TAM治療易發生子宮內膜疾病［6］。

3 合理用藥與激素相關性疾病的關系

指南推薦乳腺癌患者術后口服TAM 240 mg/d, 至少2～5年。有研究顯示發生子宮內膜癌的風險與TAM服用時間相關, 若服用時間在5年以上, 子宮內膜癌的發生率會明顯增加［7］。Cohen等研究164例絕經后乳腺癌患者服用TAM, 服用時間>48個月者, 有30.8%出現子宮內膜病變, 說明子宮內膜病變發生率與TAM服藥時間有關［5］。相關研究報道顯示,ER、PR陽性表達的絕經后乳腺癌術后患者長期口服TAM,發生子宮內膜癌的風險增加。

綜合以上研究報道, 可以得出如下結論ER、PR陽性表達的絕經后乳腺癌患者, TAM使用時間越長, 發生子宮內膜癌的風險越大。

4 內分泌治療的隨訪及監測

乳腺癌的發病率在逐年上升, TAM作為ER、PR陽性表達乳腺癌術后輔助內分泌治療一線用藥, 有效率為60%,臨床療效肯定, 毒副作用輕, 但是其與子宮內膜病變的相關性也值得臨床醫生高度重視。對絕經后、雌激素受體陽性、用藥時間超過6個月、用藥劑量>30 mg/d等長期使用TAM乳腺癌患者必須定期進行嚴密監測, 特別是絕經后的患者。

TAM是ER、PR陽性表達乳腺癌術后內分泌治療的首選藥物。絕經前乳腺癌患者使用TAM是否會增加子宮內膜癌的發生有待臨床試驗證實。絕經后乳腺癌患者, 使用TAM發生子宮內膜癌的危險性與用藥時間及累計劑量相關。使用時間越長發生子宮內膜癌的幾率越大, 用藥時間超過5年的比不足5年的更容易發生子宮內膜癌。因此, 對于絕經后ER、PR陽性表達的乳腺癌患者, 應控制TAM使用時間及累計劑量, 及時更換其他藥物, 如第三代芳香化酶抑制劑。同時必須囑咐患者定期進行婦科體檢及婦科B超, B超監測子宮內膜厚度超過8 mm, 應及時行病理活檢, 以便及早了解子宮內膜變化情況, 通過宮腔鏡檢查早發現, 準確診斷子宮內膜癌, 及時更換用藥方案, 并進行相關處置。在治療乳腺癌的同時, 避免因為用藥引發第二腫瘤。

［1］趙曉紅,趙永慶.乳腺癌內分泌治療進展.中醫外科, 2010, 29(36):180-182.

［2］陳業希,洪壁楷,黃楚錦, 等.三苯氧胺治療乳腺增生病不同療程血清性激素水平的變化.汕頭大學醫學院學報, 2006, 19(3):175-176.

［3］楊新明,吳紹洋,陳莉麗,等.三苯氧胺對乳腺癌圍絕經期患者性激素水平的影響.藥物與臨床, 2011,8(30):74-75.

［4］陳梅,金毓翠.子宮內膜癌患者血雌激素水平與預后的關系探討.廣州醫學院學報, 2000,28(4):24-27.

［5］Cohen I, Beyth Y, Altaras MM, et al.Estrogen and progesterone receptor expression in postmenopausal tamoxifen-exposed endometrial pathologies.Gynecol Oncol,1997,67(1):8.

［6］Chen WF, Lin HH, T orng PL, et al.Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifen-treated and non treated premenopausal and postmenopausal breast cancer patients .Gynecol Oncol, 1997, 66(2):233.

［7］尹玲,薛晴,孫立華,等.乳腺癌患者服用三苯氧胺后子宮內膜病變150例臨床病理分析.中國婦產科臨床雜志, 2010,11(2): 112-115.