1例糖尿病合并異位ACTH 綜合征病例分析

繆洪蕓 任 偉 張素華 劉隆田 龔莉琳 羅 成 李 斌.重慶市江津區中心醫院腎病內分泌科，重慶 4060；.重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶 40006

異位ACTH 綜合征發病率低、臨床表現不典型，臨床診斷中較易漏診。本文筆者對1例糖尿病合并由肺小細胞癌所引起異位ACTH 綜合征進行了報道，以期對異位ACTH 早期診斷及治療提供參考。

1 病例資料

患者男，81歲，退休工人，因“口渴、多飲、多尿6年，咳嗽、乏力、雙下肢水腫20 d”于2010年10月25日入院。6年前患者因口渴、多飲、多尿診斷為2型糖尿病，口服降糖藥物治療，空腹血糖控制在5～8 mmol/L。20 d 前出現咳嗽、咳白色泡沫痰，伴口渴、多飲加重、四肢乏力、雙下肢踝關節凹陷性水腫，無胸悶、胸痛、肌肉疼痛、呼吸困難。有高血壓史 5 年，最高血壓＞180/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。

入院查體：T 36.9℃，P 92 次/min，R 25 次/min，BP 170/90 mm Hg。平車推入病房，輕度脫水貌，神清神萎，無滿月臉、水牛背、懸垂腹和鎖骨上窩脂肪墊，全身皮膚無多血質表現及明顯色素沉著、未見紫紋；左鎖骨上捫及5 mm×5 mm大小淋巴結、邊界尚清、無壓痛、紅腫、破潰；甲狀腺無腫大；頸靜脈無怒張、肝頸回流征（-）；雙肺可聞及濕啰音；心濁音界臨界大小，心率92次/min、律齊；腹部平軟；雙下肢輕度凹陷性水腫，四肢肌力Ⅳ級，病理征（-）。

輔助檢查：隨機血糖28.3 mmol/L，血白細胞11.3×109/L，中性粒細胞92.3%；肌紅蛋白2 953 ng/mL（↑）、肌酸激酶同工酶 17.4 ng/mL（↑）、肌鈣蛋白 0.12 ng/mL（↑）、B 型腦鈉肽前體 2 962 pg/mL（↑）；鉀 2.4 mmol/L（↓）、鈉 153 mmol/L（↑）；尿素氮 13.5 mmol/L（↑）、血肌酐、尿酸、血鈣、血鎂正常；尿常規蛋白質（+++）、葡萄糖（+++）、酮體（-）；肝功能：白蛋白 29 g/L（↓）、AST 85 U/L（↑）、ALT 65 U/L（↑）；糖化血紅蛋白9.0%；血滲透壓320 mOsm（↑），尿滲透壓524 mOsm（↓）；血氣分析提示代謝性堿中毒失代償；心電圖示竇性心律、完全性右束支傳導阻滯、V1～V3導聯T 波倒置、V4～V6導聯T 波低平；心臟彩超示左室肥厚伴順應性減退、主動脈瓣鈣化；雙下肢彩超提示雙下肢動脈粥樣斑塊形成、雙下肢深靜脈未見異常。

診治經過：給予補鉀9～12 g/d、補液、糾正酸堿失衡、胰島素降糖、降壓、抗感染、止咳祛痰對癥治療后復查心肌酶譜及血滲透壓、血氣分析正常，血糖波動在5.7～10.7 mmol/L、血壓124～143/70～90 mm Hg，但多次復查血鉀波動在2.6～3.8 mmol/L，檢查甲狀腺功能、立臥位腎素/醛固酮正常，給予口服螺內酯20 mg tid 療效不佳。檢查皮質醇（16：00）1 473.0 nmol/L（↑），ACTH（16：00）316.7 pg/mL（↑）；大劑量地塞米松抑制試驗（-）；胸部CT：左上肺葉中央型肺癌伴縱隔、左肺門及左側鎖骨上淋巴結轉移可能性大，掃描層面內肝實質多發占位，考慮轉移；癌譜：細胞角蛋白片段12.12 ng/mL（↑）、鐵蛋白 365.2 ng/mL（↑）；左側鎖骨上淋巴結穿刺活檢提示小細胞未分化癌。鑒于患者年齡大、并發癥及合并癥多、惡性腫瘤多處轉移，患者家屬拒絕放化療及費用昂貴的靶向治療，患者病情進行性惡化，于2010年11月26日出現呼吸心跳驟停死亡。

2 討論

患者入院后檢查心肌酶譜及肌鈣蛋白明顯增高，因患者有冠心病多種危險因素（老年男性、吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥），入院后高度懷疑合并急性非ST 段抬高型心肌梗死可能。但患者整個病程中無心絞痛及心功能不全及室性心律失常、休克等表現，隨訪心電圖無動態改變，心肌血清學檢查也無典型急性心肌梗死的動態變化，急性冠脈綜合征診斷依據不充分。有報道低鉀可出現心肌酶譜異常，可能與低鉀使肌肉毛細血管擴張障礙、使橫紋肌無法得到充分血液供應而溶解有關，指出肌酸激酶是反映低鉀患者病情的一個重要指標[1-2]。心內科會診后考慮患者手術風險大，沒能進一步行冠狀動脈造影明確。

本例患者以高血糖、高血壓、低血鉀、水腫及肺部感染癥狀為主要表現，入院時血氣分析提示代謝性堿中毒，血漿滲透壓增高，經積極糾正高糖高滲狀態及補鉀治療仍表現為頑固性低鉀。甲狀腺功能檢查排除甲亢所致低鉀。疑為原發性醛固酮增多癥，行RAS 系統檢查后排除。因患者低鉀血癥堿中毒、合并高血壓、糖尿病，進一步檢查血漿皮質醇及血漿ACTH 顯著增高，大劑量地塞米松不能抑制、胸部CT 找到肺部原發腫瘤，并行左鎖骨上淋巴結活檢證實為小細胞未分化癌，最后明確診斷：2型糖尿病、糖尿病高滲高糖狀態、原發性高血壓3級（極高危組）、小細胞肺癌伴廣泛轉移、異位ACTH 綜合征。

異位ACTH 綜合征是指垂體以外的組織分泌大量ACTH 或ACTH 類似物，刺激腎上腺皮質增生，使之分泌過量皮質醇、鹽皮質激素及性激素引起一系列癥狀，男女發病比為3∶1[3]，占庫欣綜合征的10%～15%[4]。引起EAS的最常見原因為肺癌（尤其是小細胞未分化型肺癌，約50%），其次為胸腺瘤、胸腺類癌（約10%）、胰島腫瘤（約10%）和支氣管類癌（約5%），偶見于甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、神經節瘤、神經母細胞瘤、胃腸道腫瘤、性腺腫瘤、前列腺癌及化學感受器瘤[5]。由于長期血皮質醇濃度升高所引起的蛋白質、脂肪、糖、電解質代謝紊亂可引起向心性肥胖、胰島素抵抗、糖耐量受損、多血質、瘀斑、紫紋、色素沉著、高血壓、低血鉀、動脈硬化、性腺功能減退、骨質疏松、感染、高尿鈣與腎石病、眼部病變和雄激素增多的相關表現。本例患者表現的難以糾正的低鉀血癥就與其合并腫瘤伴有EAS 有關。

導致異位ACTH 腫瘤可分為顯性和隱形兩類，顯性腫瘤多惡性程度高，生長速度快，自然病程短，因而沒有足夠時間表現出庫欣綜合征的典型表現，但高皮質醇血癥引起的高血壓、低鉀堿中毒、水腫、肌無力和肌萎縮可以很嚴重，低鉀常常是患者死亡的直接原因。隱性ACTH分泌瘤的惡性程度低，腫瘤體積小，生長速度慢，不易被各種常規的影像技術發現，腫瘤自然病程長，腫瘤分泌的ACTH 就會引起庫欣綜合征的各種表現，需注意與垂體性庫欣綜合征相鑒別。本例患者無典型的庫欣綜合征表現、在確診后1個月內死亡，為顯性的異位ACTH 腫瘤。

結合庫欣綜合征的臨床表現及相應的實驗室檢查如血漿皮質醇、24 h尿游離皮質醇顯著增高、失去分泌節律，血ACTH超過正常水平3～6倍，功能試驗不被大劑量地塞米松實驗抑制、對甲吡酮無反應，則要考慮EAS 診斷。但診斷的關鍵是腫瘤定位，如垂體CT 及MRI、胸片、胸部CT或MRI、胸腔鏡、縱隔鏡檢查可檢出大多數胸腺瘤及肺部腫瘤；腹部超聲、CT 或MRI對胰腺、腎上腺、肝、腹膜后及性腺應重點搜索。靜脈插管分段取血測ACTH 來尋找ACTH分泌瘤因陽性率低、創傷大現已不提倡。異位ACTH腫瘤常表達生長抑素的受體，可通過有同位素標記的生長抑素類似物otreotide 進行生長抑素受體放射顯影、用同位素標記的octreotide 進行人體掃描發現和定位腫瘤。Ilias等[6]發現CT、奧曲肽顯像與PET對EAS 定位診斷的敏感性分別為53%、47%和35%。

治療方面如能早期發現異位腫瘤，行根治性切除，一般預后較好。如腫瘤已有轉移，也應將原發腫瘤及轉移灶盡可能切除干凈，術后再加局部放療。不能及時找到異位腫瘤者，因高皮質醇血癥會嚴重威脅患者生命，靶腺的切除可以迅速緩解高皮質醇血癥帶來的危害，1年及2年存活率約為60%及40%[7]。當手術不成功或有禁忌，藥物治療高皮質醇血癥也是必須的，可選用的藥物包括腎上腺受體拮抗劑、neuromodulatory drugs 和糖皮質激素受體拮抗劑[8]。腎上腺受體拮抗劑通過抑制內固醇生成的酶而抑制腎上腺皮質醇的產生，最常使用的是酮康唑和甲吡酮，但因其可增加雄激素和鹽皮質激素的產生和肝毒性在長期使用中受到限制。依托米脂可以用于糾正皮質醇增多所導致的急性嚴重并發癥如精神失常。以垂體為靶器官的生長抑素類似物pasireotide 及多巴胺受體激動劑卡麥角林和低劑量的酮康唑聯合治療似乎是實現生化控制皮質醇增多的有效方法[9]。1,ortho-1,para'-dichloro-diphenyl-dichloro-ethane（O,p'DDD）也是長期控制可管理異位ACTH 綜合征的有效藥物[9]。

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