外源性磷酸肌酸對心肌保護作用的國內文獻分析

楊慧君 王平

外源性磷酸肌酸對心肌保護作用的國內文獻分析

楊慧君 王平

1 動物實驗所取得的研究結果

1.1CP能提高受損傷心肌組織內ATP、ADP和AMP含量，保護心肌微結構，制作動物心肌損傷模型來進行酶學和組織學變化的研究比較常見。為了證實CP對心肌的保護作用，李瑋將30只大鼠隨機分為3組，其中2組采取盲腸結扎穿孔術制作膿毒癥心肌損傷模型，另外1組為對照組。在制模前對其中1組給予了CP，制模后取心肌組織檢測葡萄糖6-磷酸酶的活性及透射電鏡觀察。實驗結果顯示，2組膿毒癥模型的葡萄糖6-磷酸酶活性、心肌ATP、ADP和AMP含量較對照組明顯降低，而經CP處理后的模型則明顯高于未處理組。心肌細胞透射電鏡檢查，CP組線粒體腫脹較輕，膜尚完整，嵴略稀疏，部分線粒體破壞，排列仍規則，肌絲結構排列尚規則。實驗提示CP參與損傷心肌的能量供應，能減輕心肌細胞微結構的損傷。

1.2CP能減少氧自由基對心肌的損傷，通過調節Bcl-2及Fas基因的表達減少心肌細胞凋亡。

細胞凋亡是指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡，是多基因嚴格控制的過程，這些基因包括Bcl-2家族、Caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等。氧自由基可以通過損傷DNA、影響信號傳導、參與基因表達調控等途徑介導細胞凋亡。

趙文英[2]在動物實驗中研究了磷酸肌酸對氧自由基及心肌細胞的凋亡的影響，利用阿霉素制作小鼠心肌損傷模型，檢測心肌組織中丙二醛(MDA) 、ATP 酶的變化以及心肌組織Bcl-2、Fas基因的表達。結果顯示阿霉素組比磷酸肌酸鈉組MDA 含量升高，ATP 酶活性下降；阿霉素組心肌細胞Bcl-2基因表達減少，Fas基因表達增加，細胞凋亡指數較正常對照組及磷酸肌酸鈉組升高。在趙英文另一組實驗中對阿霉素制作大鼠心肌損傷模型的血清心肌酶TnI、N端前腦鈉肽(NT-proB-NP)及心肌組織中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、ATP酶及乳酸脫氫酶(LDH)的變化，心肌組織HE染色病理變化進行了研究。結果顯示給予磷酸肌酸鈉干預后可減少氧自由基對阿霉素所致的心肌損傷，表現為LDH、MDA明顯降低，SOD和ATP酶活力明顯升高，血清NT-proBNP及TnI水平降低，而心肌組織水腫、變性減輕。心肌缺血再灌注損傷時，心肌細胞的能量代謝發生障礙，細胞內CP耗竭、ATP生成減少， Na+-K+-ATP酶泵失靈，氧自由基生成增多，過氧化造成細胞膜和線粒體膜結構破壞，引起細胞凋亡造成心肌損傷。另一些學者對大鼠缺血再灌注性心肌損傷也做了類似的研究，發現在使用磷酸肌酸鈉后，大鼠血清 LDH、CK 值降低，心肌組織 MDA 值減小，SOD 值升高。光鏡及電鏡下心肌細胞變性壞死程度及心肌細胞超微結構形態改變顯著減輕，細胞凋亡指數降低，證實了磷酸肌酸的生物學效應[3-4]。

2 臨床應用所取得的結果

2.1CP對成人原發性心肌損傷的保護作用 急性冠脈綜合征是成人常見的原發性心臟急癥，急性心肌梗死直接導致心肌損傷、壞死，心肌收縮和舒張功能受損，嚴重時發生心力衰竭、心源性休克。黃曉渝等將32例未行溶栓治療及介入治療的急性心肌梗死伴心力衰竭患者納入臨床試驗，治療組16例給予CP治療10 d，其臨床結果顯示治療組總有效率明顯高于對照組，左室射血分數優于對照組。李作成[5]對48例發病24 h內的急性心肌梗死合并心力衰竭的患者進行了對比研究，治療組28例給予CP 1 g/d連續使用14 d，與對照組觀察治療前后心衰癥狀及體征的變化，心功能級別改變和超聲心動圖的觀察，其結果顯示治療組療效優于對照組，能顯著改善患者的臨床癥狀和心功能，降低左室收縮末期直徑及左室舒張末期直徑，顯著增加左室射血分數。

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI) 是針對急性冠脈綜合征的治療手段之一，PCI術后心肌損傷具有較高的發生率。王靜將206例勞力型心絞痛患者作為研究對象，其中實驗組103 例在常規治療方案的基礎上給予CP治療，與對照組患者相比 PCI 術前 CK-MB 與 TnI 水平兩組間沒有顯著差異，PCI 術后 CK-MB 與 TnI 水平較術前均顯著升高；實驗組經過外源性補充磷酸肌酸后，CK-MB 與 TnI 水平均較對照組顯著降低(P< 0.05),顯示CP對 PCI 術引起的心肌損傷有保護性作用。

2.2CP應用于成人繼發性心肌損傷的臨床效果 CP應用于繼發性心肌損傷患者也得到了肯定的效果。電擊傷對血管神經損傷嚴重，心肌損害發病率很高，一項研究發現CP能使電擊傷后的異常心電圖和血清CK-MB明顯好轉，13例經CP治療的患者療效優于對照組[6]。嚴重燒傷的患者，由于吸入性損傷引起的缺氧、燒傷組織的分解產物、細菌毒素、一氧化碳及磷中毒等可引起心臟結構和功能的改變，導致心肌廣泛變性和炎性改變，心肌損傷是其常見的病理過程。許福生等認為重度燒傷患者術中應用CP對心肌酶的改善是十分有利的。其觀察了40例嚴重燒傷患者的磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB) 、乳酸脫氫酶(LDH)變化，其中20例給予CP后12 h、24 h,CK-MB 和 LDH 的水平升高幅度明顯低于對照組。

2.3CP對嬰幼兒心肌損傷的療效評價 嬰幼兒的心肌損傷大多繼發于缺氧、感染、中毒等方面的因素，臨床多表現為心臟功能的損害、心肌損傷生化標志物升高、EKG方面的改變。新生兒窒息時缺氧打擊造成全身多器官的功能障礙，心肌損害極為常見，將CP應用于減輕心肌損傷在臨床上有相應的實踐。

鄭素梅[7]對30例新生兒窒息造成的心肌損傷的患者給予CP治療7～10 d，觀察EKG、CK、CK-MB、LDH的變化。與對照組28例比較，CP治療組患兒療效明顯高于對照組：EKG恢復正常率、CK、CK-MB、LDH恢復正常率明顯高于對照組，住院時間也較對照組縮短。另有兩項相同的研究也顯示出類似的結果表明對圍產期重度窒息新生兒，在對癥支持的基礎上盡早使用CP可取得更好的療效[8]。其他因素如：手足口病、心臟手術圍手術期、新生兒黃疸、肺炎等造成的心肌損傷也較為多見，一些學者將血清CK-MB 、cTnI、心電圖恢復時間、心功能改善的臨床表現作為判定療效的標準，在應用CP治療后與對照組比較的結果顯示，應用CP治療組能明顯的改善以上指標[9，10]。這些報告所得出的結果提示CP在嬰幼兒患者心肌損傷中的應用是有效和安全的。

3 小結與展望

CP能維持心肌細胞的高能磷酸水平，是細胞內ATP的儲存和轉運形式，心肌損傷時缺氧導致有氧代謝障礙，使細胞內ATP耗竭，CP及時轉化成ATP可以維持細胞能量代謝。另外心肌損傷時細胞微結構也發生損傷，CP對心肌細胞線粒體具有保護作用，能維持線粒體結構完整及正常氧化磷酸化功能從而抑制心肌細胞凋亡。所以保持高能磷酸化合物的水平成為治療各種心肌損傷的基本條件，同時也是心肌保護的物質基礎。本文對近期國內應用CP達到心肌保護效果的一些文獻報告做了分析總結，CP的心肌保護作用在動物實驗和臨床觀察中都取得了良好的效果，CP的應用無論是對原發性或繼發性心肌損傷總體上是有效的，且適合于任何年齡的患者，文獻中尚未發現由CP引發不良反應的報道，提示其安全性較高。因國內臨床文獻較少，所以本文總結也存在一定的局限性，但隨著近幾年來對CP研究的不斷深入，其臨床效果和安全性被越來越多的認識，相信會更加廣泛的應用于臨床其他領域。

[1] 董培青，孫衍慶，楊璟,等.心臟直視手術外源性磷酸肌酸的心肌保護效果.中華胸心血管外科雜志，1997，13(4)：212-214.

[2] 趙文英，陳冬云，齊全.磷酸肌酸鈉對阿霉素所致心肌損傷的影響.中國病理生理雜志，2011，27(5):939-943.

[3] 強張獻，紀勇，陳國強.外源性磷酸肌酸預處理對大鼠心肌缺血-再灌注損傷的保護作用，江蘇醫藥,2011，37(14)：1629-1631.

[4] 常建華，景桂霞，黨旭云,等.磷酸肌酸預處理對糖尿病大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用及其機制，西安交通大學學報,2011，32(2)：151-154.

[5] 李作成.注射用磷酸肌酸鈉治療急性心肌梗死后心力衰竭的療效，中國老年學雜志,2010，30：2371-2372.

[6] 李曉東，楊建民，王配合,等.磷酸肌酸鈉治療電擊傷致心肌損害 26 例，中國老年學雜志,2011，31：3618-3619.

[7] 鄭素梅.磷酸肌酸鈉早期干預新生兒重度窒息致心肌損害臨床觀察，中國誤診學雜志,2010:10(18)4319.

[8] 李麗.磷酸肌酸鈉治療新生兒重度窒息后心肌損傷的臨床觀察，中國社區醫師,2011,13(20)：117.

[9] 李紅衛，孫繼紅，法憲恩,等.外源性磷酸肌酸對兒童圍術期的心肌保護作用，山東醫藥,2011，51(8)：90-91.

[10] 安國營，張洪宇，李平萍,等.磷酸肌酸鈉在嬰幼兒心內直視手術中的心肌保護作用，心肺血管病雜志,2011，30 (5)：406-410.

300450 天津市濱海新區疾病預防控制中心(楊慧君);天津市濱海新區漢沽醫院(王平)

磷酸肌酸在心肌和骨骼肌的能量代謝中發揮著重要作用，在氧化代謝減慢時為能量供給不足的心肌細胞提供ATP再合成的底物，在臨床上多將外源性磷酸肌酸(CP)用于心肌損傷的輔助治療。CP應用于臨床國內首次報告于1997年，董培青等[1]將外源性磷酸肌酸應用于心臟直視手術獲得成功，分析了CP通過直接提供能量起到對心肌的保護作用，之后國內許多學者在動物實驗和臨床實踐中進行了研究。本文總結了國內近幾年關于CP的應用研究，從不同角度進行了分析。