血清胰島素樣生長因子在機體生長發育中的作用研究進展

譚志團 任 翼 石 霖

海口市婦幼保健院兒科，海南海口 570203

兒童生長受到遺傳、營養和其他環境因素的綜合影響，其中生長激素釋放激素-生長激素-胰島素樣生長因子（GHRH-GH-IGF1）內分泌軸是調控生長的主要因素。研究顯示血清胰島素樣生長因子（IGF-Ⅰ）水平與胎兒及嬰幼兒生長發育有密切關系，并且不同胎齡出生的嬰兒后期發育甚至兒童及成人期發育還受IGF-Ⅰ基因多態性的影響[1]。本文就血清胰島素樣生長因子在胎兒、嬰幼兒生長發育中的作用綜述如下：

1 下丘腦-生長激素-胰島素樣生長因子I軸

下丘腦-生長激素-胰島素樣生長因子Ⅰ軸由生長激素（GH）、生長激素受體（GHR）、胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）、胰島素樣生長因子Ⅰ受體、胰島素樣生長因子結合蛋白組成。其中生長激素的分泌由生長抑素和生長激素釋放激素共同調控，前者對生長激素分泌有抑制作用，后者促進生長激素分泌。生長激素與受體在靶細胞結合后刺激肝臟細胞合成分泌胰島素樣生長因子，同時調節人體其他組織對胰島素樣生長因子Ⅰ的旁分泌，胰島素樣生長因子Ⅰ分泌后通過與對應的結合蛋白的轉載進入組織，進而發揮其對生長和代謝的調節作用[2]。在機體分泌胰島素樣生長因子Ⅰ的同時，隨著量的增多，其對生長激素的分泌會產生負反饋作用，從而抑制生長激素的釋放。

2 IGF-Ⅰ的生理作用

胰島素樣生長因子因其結構與胰島素類似而得名，是生長激素產生生理作用過程中必須的-種活性蛋白多肽物質，包括IGF-1和IGF-2兩種，IGF-Ⅰ是一個有70個氨基酸的單鏈堿性蛋白，分子量7649 Da，IGF-1是-種活性蛋白多肽物質，它是人體內肝細胞、腎細胞、脾細胞等十幾種細胞自分泌和旁分泌的產物。其主要生理作用有：①促進骨的合成代謝保持其正常結構功能：IGF-1可明顯地促進多種來源的軟骨細胞分裂增殖和軟骨基質的合成[3]，IGF-1還可刺激軟骨細胞合成軟骨基質特異型膠原蛋白-Ⅱ型膠原，增加糖胺聚酶的活性，增強成骨細胞的堿性磷酸酯酶的活性。②促生長：IGF-1是人體內非常重要的細胞有絲分裂促進劑，是細胞由G1期向S期分裂的必需的因子[4]。③促細胞分化：IGF-1與一些生長因子合用能促進細胞分化成熟，目前研究顯示IGF-1對肌母細胞、成骨細胞、脂肪細胞、神經細胞、造血細胞等的增殖分化起調節作用。④降糖、降脂作用：IGF-1能增強人體對葡萄糖和氨基酸的吸收，促進糖原的合成和乳酸分泌，抑制糖原分解，還可促進脂肪分解和糖原合成，降低血中總三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平。此外還參與創傷修復，骨骼和神經系統的發育和分化過程。

3 IGF-Ⅰ對胎兒及嬰幼兒生長發育的影響

臨床研究顯示胎兒臍動脈和臍靜脈血中IGF-Ⅰ水平差異無統計學意義，證明了母體和胎兒體內的IGF-Ⅰ的分泌具有獨立性，胎兒組織細胞可能自動分泌IGF-Ⅰ，而母體IGF-Ⅰ可能不通過胎盤。

有研究顯示適齡胎兒臍血IGF-Ⅰ水平較同齡宮內發育遲緩胎兒高40%，較超齡胎兒低約10%[5]，說明胎兒臍血IGF-Ⅰ水平與胎兒發育程度有相關性，對此學者研究顯示血IGF-Ⅰ水平與新生兒體重及身長呈明顯正相關，且正常體重胎兒IGF-Ⅰ水平低于高體重兒，高于低體重兒[6]，提示在孕期中，IGF-Ⅰ可能參與胎兒體重的調控。Lassarre等[7]通過對不同孕周胎兒臍動脈穿刺取血檢測IGF-Ⅰ，結果顯示IGF-Ⅰ水平與孕齡呈正相關，正常胎兒IGF-Ⅰ水平在妊娠33周時接近50 ng/L，而到足月時IGF-Ⅰ水平可增加2～3倍。Verhaeghe等[5]測定 362例孕 28～41周胎兒臍血IGF-Ⅰ發現，IGF-Ⅰ水平隨孕齡延長而增高，至妊娠39周左右達到高峰，與Lassarre等[7]的研究結果相符。

關于IGF-Ⅰ對嬰幼兒生長發育的影響，國內Wang等[8]分析1～24個月嬰幼兒IGF-Ⅰ與生長發育的關系認為，血清IGF-Ⅰ水平均與嬰幼兒期生長發育速度密切相關。Arosio等[9]認為嬰幼兒體格發育落后于GH-IGF-1軸功能持續受損有關，但具體機制尚不明確。但是關于嬰幼兒的出生體重與IGF-Ⅰ的關系尚沒有統一的結論，國外學者多數認為嬰幼兒出生體重與臍血IGF-Ⅰ水平呈正相關[10-11]；因此目前已經有學者在動物實驗中嘗試以外源性IGF-Ⅰ治療胎兒宮內發育遲緩，結果顯示外源性IGF-Ⅰ可以使胎兒生長速度加快，胎體脂肪蛋白質累計增加，體重明顯增加[12]。

目前研究證實IGF-Ⅰ對胎兒的生長發育有重要影響，雖然IGF-Ⅰ影響胎兒生長發育的具體機制尚未明確，但其對胎兒生長發育的影響已經得到普遍認可。

4 IGF-Ⅰ在生后生長發育中的作用

IGF-Ⅰ對人體生活生長發育有重要的促進作用，主要體現在IGF-Ⅰ通過自分泌或局部分泌促進骨骼組織生長方面，首先IGF-Ⅰ可介導生長激素分泌，直接促進骨骼生長發育；其次IGF-Ⅰ是一種細胞有絲分裂促進劑，可通過局部分泌直接促進關節軟骨細胞增殖分裂，促進骨骼生長[13]。另外胰島素樣生長因子結合蛋白3是轉運和儲存胰島素樣生長因子的載體，其本身也具有獨立的促生長作用[14]。

5 IGF-1臨床測定及IGF-1生成試驗

胰島素樣生長因子是一組結構上相關的多肽類生長因子，人類生長介質具有以下特點：①其血清中濃度受GH調節；②具有胰島素樣活性；③能促進軟骨細胞的有絲分裂；④在血液中與一種或多種大分子攜帶蛋白質結合而被輸送。IGF對所有組織均有胰島素樣活性，它可分IGF-1和IGF-2，IGF-1和IGF-2與胰島素來源一樣，均是單鏈多肽，它們的分子序列大部分相似，IGF-1的水平主要受GH的調節，IGF-1的濃度在很大范圍內與GH濃度一致，而IGF-2則只是輕度依賴于GH。IGF-1介導生長激素產生生長效應，是反映GH-IGF功能另一種重要指標，是GH缺乏癥診斷重要指標。正常年青成人IGF-1水平為0.5～2.0 U/mL，垂體功能低下時，常＜0.2 U/mL，正常嬰兒常＜0.2 U/mL，隨年齡增長而上升，在10～12歲時大約為1.04 U/mL，所以IGF-1濃度與年齡密切相關，而且尚受甲狀腺素、泌乳素、糖皮質激素和營養狀態影響。另外，IGF-1測定還具有一定的鑒別診斷意義。如一個矮小兒童，GH激發試驗中GH峰值正常，而IGF-1低下，但在注射外源性GH后，IGF-1升高，生長速率加快，表明該兒童的生長激素分子有變異；如IGF-1不升高，生長不加速，則表明生長激素分子無變異，系生長激素受體缺陷[15]。

6 IGF-1在生長相關疾病診治中的應用

生長激素缺乏癥（GHD）是由于垂體前葉合成和分泌生長激素（GH）部分或完全缺乏，或由于結構異常、受體缺陷等所致的生長發育障礙性疾病。IGF-1主要以蛋白結合的形式（IGF-BPs）存在于血循環中，其合成也受GH-IGF軸的調控，兩者分泌模式與GH不同，體內水平甚為穩定，其濃度在5歲以下小兒甚低，且隨年齡及發育表現較大，青春期達高峰。因此IGF-1和IGF-BP3都是檢測GH-IGF軸軸功能重要指標，目前可作為5歲到青春發育期前兒童GHD篩查檢測[16]。

兒童特發性矮小（ISS）是指病因不明矮小，即不伴有潛在病理狀態的身材矮小，是兒童期身材矮小的最常見原因[17-18]。國內高蘭英等[19]研究發現IGF-1生成試驗后ISS組IGF-1水平明顯低于GHD組，并且ISS組給予促生長激素刺激后，約30%的患者IGF-1反應并不明顯，提示ISS患者可能存在GH-IGF軸異常情況，由此，提示IGF-1可用于兒童ISS病因鑒別。

7 小結

IGF-Ⅰ作為下丘腦-生長激素-胰島素樣生長因子Ⅰ軸重要組成部分，其在胎兒及嬰幼兒生發育中的重要作用已經得到普遍認可，目前已有研究將其應用于生長發育疾病的診斷及治療中，但IGF對各組織系統的作用還僅是體外實驗及動物實驗結果，其在細胞分子層面的作用機制還需要進一步研究證實。

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