臨床藥師開展伏立康唑不良反應重點監測的意義

蔡 然 張杰根 劉曉蒙

1.河北省涿州市醫院藥劑科臨床藥學室，河北涿州 072750；2.河北省涿州市醫院呼吸內科，河北涿州 072750

我國實行不良反應報告制度，藥品在上市后即自動進入了監測范圍。在我國每年5 000多萬例住院患者中，至少有250萬例患者與不良反應有關，發生不良反應則有500萬～1 000萬例[1]，不良反應報告制度在及時發現不良反應信號、藥品預警方面發揮了巨大的作用，但同時也存在漏報、低報、瞞報等情況[2]及報表質量差等問題，數量龐大的報告也很難利用其對藥品進行科學、有效的評價，不能為藥品安全提供預警或醫療決策提供依據。美國、歐盟等國家和地區的藥品監管機構，已經開始從制度和實踐層面，針對部分藥品開展了各種各樣的主動監測，我國隨著藥品不良反應監測工作的深入，監測工作的核心已從報告的收集過渡到對不良反應的評價和研究中。2011年7月實施的新的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中也引入了重點監測的概念，不良反應重點監測作為主動監測的形式，可以有效彌補自發報告系統存在的不足。全面科學地評價藥品的安全性，是藥品風險管理模式的一種新嘗試。

2012年我院臨床藥學室開展了臨床藥師在呼吸科對伏立康唑重點監測的項目。伏立康唑是在氟康唑的結構基礎上合成的一種新型三唑類抗真菌藥，臨床上用于治療氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染、侵襲性曲霉菌病、足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染以及免疫缺陷患者的進行性、可威脅生命的感染，于2005年在國內上市。伏立康唑主要通過肝臟細胞色素P450 同工酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等生物轉化代謝，其個體差異大，存在明顯的不良反應，容易發生藥物相互作用。根據《河北省抗菌藥物臨床應用分級管理目錄（試行）》，我院的抗菌藥物分級管理目錄將伏立康唑膠囊列為限制使用級，注射用伏立康唑列為特殊使用級。開展伏立康唑不良反應重點監測的項目，促進伏立康唑合理應用有著非常重要的現實意義。

1 不良反應重點監測設計

1.1 監測目的

全面搜集資料，觀察、總結、分析伏立康唑不良反應發生過程、發生規律、臨床特征、危險因素等，協助臨床完善用藥方案，促進伏立康唑的臨床合理應用。

1.2 監測計劃

監測工作由呼吸科臨床藥師完成。通過每天上、下午兩次查房，臨床藥師可以全面掌握每個患者的病情及用藥情況，指導患者正確服用伏立康唑；評估治療的效果；觀察是否出現藥物不良反應，并對不良反應進行關聯性的評價；觀察不良反應發生的時間、過程、臨床表現、轉歸，協助醫生進行不良反應的處理。對于新的、嚴重的不良反應，進行密切監測。

1.3 工作記錄

臨床藥師查房要做好工作記錄，記錄包括：伏立康唑的用藥日期、用法用量、患者的精神狀態、查體情況、用藥后的療效、不良反應發生情況、臨床檢驗指標、輔助檢查結果、醫囑的調整等。作為第一手的資料，詳細的記錄是非常必要的，為日后分析、總結、提煉提供詳實的資料。

1.4 記錄的總結

經過一段時間就要進行一些研究的統計、總結，對一些發生率較高的不良反應，可以進行不良反應臨床特征及危險因素的描述性分析。

2 不良反應重點監測典型病例分析

在為期6個月對伏立康唑不良反應重點監測的過程中，共觀察了16例應用伏立康唑的患者，共7例患者出現了不同程度與伏立康唑相關的不良反應。其中4例出現神經系統損害，1例發生多器官功能障礙，2例出現周圍性水腫，其中1例并視物模糊，不良反應發生率較高。臨床藥師對不良反應的發現與確診起到了非常重要的作用，并且對醫師用藥提出合理化建議，進行有效地干預，下面就典型病例進行分析：

2.1 病例1

患者男，76歲，主因慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉菌感染，給予靜脈用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次給予負荷劑量 0.3 g，q12 h，6 d 后續貫給予口服伏立康唑 0.2 g，q12 h，應用伏立康唑第3天即出現腹壁及四肢水腫，給予布美他尼、呋塞米、螺內酯利尿，水腫不緩解。藥師分析：患者出現周圍性水腫，使用利尿藥物效果不佳，考慮可能為某些藥物引起的不良反應，患者當時應用了3 種可引起水鈉潴留的藥物，包括左旋氨氯地平、甲潑尼龍琥珀酸鈉、伏立康唑，其中伏立康唑具有最明顯的時間關聯性。患者先后停用左旋氨氯地平、甲潑尼龍琥珀酸鈉，但由于治療需要，未停用伏立康唑。后患者死亡，原因不詳，直至死亡，患者水腫未減輕，考慮水腫的發生與伏立康唑密切相關。

2.2 病例2

患者男，主因肺部感染經驗性應用靜脈用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次給予負荷劑量0.3 g，q12 h，15 d后續貫給予口服伏立康唑0.2 g，q12 h，伏立康唑應用20 d 未發生不良反應，查肝腎功能正常。因患者反酸，加用泮托拉唑40 mg，qd，靜點，第2天患者即出現雙下肢乏力、不能站立，隨后進行性加重，后出現肌肉疼痛、吞咽困難，并出現嗜睡、幻覺、頸項強直。臨床藥師憑借對不良反應的敏感性，提醒醫生上述癥狀可能由藥物引起，隨即進行相關實驗室檢查，患者肌酐、血鉀、轉氨酶升高、血鈉降低，提示多系統功能損害。經臨床藥師分析：伏立康唑在體內經CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4 代謝，其中CYP2C19是其主要的代謝酶，同時該藥也是上述三種酶的抑制劑，而泮托拉唑為質子泵抑制劑（PPI），在體內也主要經 CYP2C19、CYP3A4 代謝。雖然兩種藥物都使用了常規劑量，但同時使用可引起兩藥物血藥濃度的升高，從而加重患者的不良反應，并且考慮到不良反應的發生與加用泮托拉唑存在明顯的時間關聯性，確定癥狀為伏立康唑、泮托拉唑共同作用導致的急性腎功能衰竭、肝損害、藥物性肌病、神經系統損害。和主治醫生溝通后，其表示認同，及時停用可疑藥物，并給予吸氧、利尿、補堿、保肝、保腎等治療，后患者各器官功能逐漸恢復。

3 開展伏立康唑不良反應重點監測的意義

3.1 提高了合理用藥水平

在臨床用藥過程中，醫生關注更多的是藥物的適應證與藥理作用，而臨床藥師從作用機制、藥動學、藥效學、不良反應等角度考慮，更注重藥物的合理應用[3]。如病例2 所示，臨床藥師及時注意到患者的多系統癥狀可能是伏立康唑和泮托拉唑聯用引起的不良反應，并將信息及時反饋給主治醫生，協助醫生盡快制訂治療方案，使患者情況好轉。提醒臨床醫生在使用伏立康唑治療時，應注意患者的肝腎功能及有無合并使用對肝藥酶有抑制或誘導作用的藥物[4]，提高合理用藥水平，有效地預防不良反應的發生。

3.2 增加了不良反應的暴露率

伏立康唑的一些不良反應雖在說明書中有提及，但是由于比較少見或是容易與某些疾病的臨床表現相混淆，很難引起醫務人員的重視。例如，伏立康唑的說明書里顯示其可導致周圍水腫，發生率為1.1%。檢索國內外文獻，只國內陳小容等[5]報道了1例伏立康唑引起的嚴重全身水腫。在本次監測的16例應用伏立康唑的患者中，有2例出現周圍水腫，發生率較高。由此可見，伏立康唑不良反應重點監測，讓一些少見不良反應的暴露率增加。

3.3 節約了衛生資源

藥品不良反應不但增加了患者的痛苦，延長了住院時間，也增加了患者的經濟負擔，容易引起醫患矛盾，對社會來說，也耗費了有限的衛生資源。藥品不良反應重點監測工作的開展，可以有效減少藥源性疾病的發生頻率，降低藥源性疾病發生的嚴重程度，有效地節約衛生資源。在本次伏立康唑不良反應重點監測過程中，除1例不明原因死亡，其他幾例發生不良反應的患者在停用伏立康唑后癥狀均得到改善，從而減少了因盲目對癥治療為患者帶來的身體損害及經濟損失。

3.4 找到了臨床藥學工作的切入點

臨床藥師與醫生、護士相比，更具有藥學知識的優勢，他們擁有的藥學和臨床專業知識可以更好地協助臨床醫生做好合理用藥工作[6]。當前臨床藥師，有著為患者進行藥學服務的強烈愿望，但同時也有著各種各樣的無奈和困惑。很多的臨床藥師在臨床上可以說“無事可做”。通過以上的2例典型病例可以看到，臨床藥師熟悉藥品的作用機制、藥代動力學特征，對于分析、評價用藥風險及藥品不良反應具有一定的優勢，也確實對臨床醫生的不合理用藥進行了有效的干預，把藥物導致的損害降到最低，減輕了患者的痛苦，提高了治愈率，臨床藥師的地位也逐漸得到提高。由此可見，臨床藥師可以把藥品不良反應重點監測作為提供藥學服務的重要切入點。

3.5 促進了臨床藥學的發展

在臨床上每遇到一個可疑藥物不良反應，臨床藥師要查閱大量的書籍及文獻。在查閱資料的過程中，臨床藥師的業務水平得到了提高；工作中也積累大量的有價值的資料，通過文章的發表，可以向更多的臨床工作者提供更全面的伏立康唑的安全性信息；醫院的臨床藥學工作逐漸轉向以患者為中心的藥學監護模式，工作內容涵蓋了參與查房，提供藥物咨詢服務，向醫生和患者提供藥學信息或合理用藥建議，降低藥品不良反應發生率等，以此促進臨床合理用藥，確保患者得到安全有效的治療。藥品不良反應監測工作和臨床藥學在共同發展中相互促進。

4 討論

藥品重點監測在國際上是一種先進的理念，我國2006年9月啟動 《國家藥品不良反應重點監測管理方案研究》項目，以“加替沙星”作為重點監測品種，論證了我國開展重點監測工作的可行性并制定了實施方案，探索了國內開展重點監測的模式[7]。同時，臨床藥師深入一線實時監測、日常參與臨床查房，協助臨床報告，及時發現一些極有警示意義的ADR，很大程度地減少了漏報率[8]。我院開展伏立康唑不良反應重點監測的項目有兩個主要目的：一是對伏立康唑的安全性做出進一步評價，促進伏立康唑的合理應用，二是對單一藥品不良反應重點監測這一模式的可行性及意義進行探究。經過為期6個月的臨床監測，這一項目取得了階段性的成果，使醫務人員對伏立康唑不良反應的發生規律、臨床特征、危險因素有了更加深入的認識，促進了合理用藥，同時不良反應重點監測作為一種新的監測模式顯示出其重要的現實意義。由此，可以把開展伏立康唑不良反應重點監測的模式、經驗、方法推廣到對其他藥品的不良反應監測中，在不斷地嘗試與探索中完善我國不良反應監測體系。

開展伏立康唑不良反應重點監測獲益良多，也遇到一些客觀存在的困難。呼吸科病區老年患者居多，多存在各種基礎疾病，臨床癥狀鑒別較困難，合并用藥偏多，使藥物之間的相互作用變得更為復雜，不良反應評價起來變得更加困難，這就需要臨床藥師不斷的學習、總結，在具體工作實踐中提高對不良反應的識別及對風險信號的提取能力，不斷的總結經驗規律，盡可能準確地判斷可能發生的風險以及影響因素。

[1]盧熠，何文威.醫院開展藥品不良反應監測的現狀及改進建議[J].中國藥業，2005，15（12）：40-41.

[2]王蘭霞，方延學.藥品不良反應監測中存在的問題及建議[J].臨床合理用藥，2012，5（2B）：164-165.

[3]王麗，湯子孝，古利明.臨床藥師在呼吸內科的藥學服務實踐[J].中國藥學雜志，2010，45（20）：1599-1600.

[4]曲彩紅，黎小妍.伏立康唑與奧美拉唑可能的不良相互作用致肌病及肝功能惡化[J].藥物不良反應雜志，2011，13（6）：374-376.

[5]陳小容，歐陽燕.伏立康唑引起嚴重全身水腫1例[J].實用醫學雜志，2008，24（13）：2362.

[6]熊磊，李罄，辛華雯，等.臨床藥師在藥品不良反應監測工作中的作用[J].醫藥導報，2011，30（6）：815-816.

[7]周冰，裴振峨，周立新.我國開展藥品不良反應重點監測工作中亟待解決的問題[J].中國藥物警戒，2005，6（9）：268-271.

[8]陳超，郭代紅，劉皈陽，等.醫療機構藥品不良反應監測的優化實踐[J].中國藥物警戒，2010，7（3）：164-167.