糖尿病周圍神經病變發病機制及研究新進展

楊 儉

糖尿病周圍神經病變發病機制及研究新進展

楊 儉

糖尿病周圍神經變（DPN）是一種常見的糖尿病慢性并發癥之一[1]，臨床上表現為自發疼痛、痛覺過敏、異常疼痛以及感覺異常等。許多患者為此遭受著巨大的痛苦，嚴重影響生活質量，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。本文從其周圍神經疼痛機制、診斷及治療等方面探討，為患者診治提供參考。

糖尿病周圍神經病變；疼痛；機制；治療

1 DPN病變機制

根據不同的研究標準，DPN發病率在3%到20%不等[2]。DPNP導致慢性、進行性疼痛嚴重降低患者的生活質量。DPN神經疼痛主要的理論機制有：神經電生理變化、神經髓鞘脫失及營養因子缺乏，氧化應激損傷，長期高血糖均可致慢性疼痛。

1.1 神經電生理變化某研究推測糖尿病周圍神經性疼痛機制與神經電生理變化有關：當神經系統受損后，可導致神經元興奮性增高，可能的原因是持續性高血糖活化了細胞的多元醇代謝途徑，通過醛糖還原酶使細胞內山梨醇和果糖水平增高，激活二酯酰甘油-蛋白激酶C信號轉導通路，二酯酰甘油能引起蛋白激酶活化和膜轉位，使蛋白激酶C活化和膜轉位，使Na+等多種膜通道或受體磷酸化[3]，從而增加通道電流密度，是誘發神經元興奮性增高分子基礎。

1.2 氧化應激損傷氧化應激現已被認為是包括神經病變在內的糖尿病各種并發癥發展的關鍵因素[4]。氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激體內產生高活性分子，如活性氧自由基和活性氮自由基產生過多，超出機體對氧化物的清除能力，氧化系統和抗氧化系統失衡，過多是氧化物在體內積聚，就會產生氧化應激從而導致組織損傷。國內有研究發現，糖尿病及其并發癥的發生與機體氧化應激水平呈正相關[5]。因氧化應激反應可造成機體細胞內線粒體DNA的損傷，損傷后的產物主要有8-羥基脫氧鳥苷酸，8-iso前列腺素2α等，這些產物可以作為反應氧自由基水平或者氧化應激的標記物[6]，故通過檢測糖尿病患者8-羥基脫氧鳥苷酸的含量，可以間接了解機體內氧化應激的水平。機體在高糖狀態下，使非酶糖基化作用加強，其作用產物糖胺自身氧化產生氧自由基，引起氧化應激，通過多途徑、多環節誘發進行性的細胞功能障礙，造成代謝和血管紊亂，使神經功能受損和神經營養支持喪失，從而導致糖尿病神經病變的發生。如葡萄糖分解代謝增加，蛋白質非酶糖化作用增加多元醇旁路激活等，某動物研究發現氧化應激可以使神經營養因子水平減少64%，并可產生8羥-2-去氧鳥嘌呤，使DNA受損，而此與坐骨神經中Na+-K+依賴式ATP酶的活性降低有關[7]，導致神經功能及結構異常。

1.3 機體免疫代謝紊亂糖尿病的長期高血糖狀態導致一系列代謝紊亂，干擾了神經組織的能量代謝，使其結構和功能發生改變。主要包括：①多元醇途徑的激活。大多數學者認為長期高血糖可使雪旺氏細胞內的醛糖還原酶增加，造成神經纖維組織內山梨醇和果糖堆積，Na+-K+-ATP酶活性降低，神經細胞內滲透壓增高，最后導致神經細胞水腫、變性、壞死，并引起神經纖維脫髓鞘和軸索變性。②N型鈣通道異常。有研究指出高血糖可持續激活N型鈣通道，使鈣離子進入突觸前神經末梢，促進神經遞質的釋放，并通過鈣離子依賴性的突觸泡的融合，使突觸介導疼痛信號通路的N-己基順丁烯二酰亞胺敏感因子附著蛋白受體樣蛋白合成增加，發生頑固性疼痛，隨著鈣泵逐漸衰竭，神經遞質釋放減少，傳導速度降低[8]。③蛋白激酶C途徑激活和糖基化終末產物的形成。血糖升高所致非酶促組織蛋白糖基化終產物，是造成糖尿病全身并發癥的重要原因，也是神經并發癥的重要因素。蛋白激酶C的活化高血糖環境下，葡萄糖酵解的中間產物三磷酸甘油醛增多，其酰化后生成二酰甘油，后者可激活PKC，進而活化細胞還原型輔酶I（Ⅱ）氧化酶，誘導ROS的合成[9]。髓鞘蛋白質及軸索蛋白糖基化，可影響雪旺細胞的功能和軸索的結構，破壞神經傳導功能。

2 檢查方法

DPN導致慢性、進行性疼痛嚴重降低患者的生活質量，很大程度地影響了患者的生理功能和生活質量。如能早期檢測發現DPN，盡早進行醫學干預，減少患者的痛苦，減輕家庭及社會的負擔。

2.1 B超常見簡單易于操作的有B超檢測，是一種簡便、有效、可重復的無創性診斷技術，可區分各種下肢動脈疾病并評價其嚴重程度。通過B超高頻探頭對糖尿病患者的下肢腘動脈、足背動脈進行檢測，觀察動脈管壁形態、血流方向，測量血管內徑及血流速度，可以明確有無血管動脈粥樣硬化斑塊，形成血管內膜改變，斑塊形成，管腔狹窄，導致下肢動脈供血不足。

2.2 神經電生理檢測在所有電生理的檢測方法中，對于糖尿病性神經病的檢查，運動神經（MCV）和感覺神經（SCV）的測定最為精確、可靠，因此成為臨床最常用的方法，早期發現亞臨床型神經病變，且敏感性、特殊性和重復性均較好，可作為獨立診斷DPN的標準。通過對DPN患者的檢查發現MCV、SCV均下降，提示神經源性損害，說明本病既有脫髓鞘又有軸索損害，其減慢程度反映了損害的嚴重程度[10]。

3 治療策略

目前臨床上尚缺乏有效的治療方法。最近大量研究證實DPN與氧自由基引起的脂質過氧化有關。抗氧化治療糖尿病周圍神經病是現階段的熱門研究，以阻斷共病機制為靶點的藥物是今后的研究方向。

3.1 α-硫辛酸是強抗氧化劑，可以直接清除活性氧自由基，還能夠改善糖尿病大鼠胰腺β細胞凋亡，改善胰島素分泌功能[11]。Ziegler等對多中心、雙盲、隨機、平行、安慰劑對照臨床試驗進行薈萃分析發現，α-硫辛酸靜脈滴注治療3周，對DPN的臨床癥狀和神經功能缺陷的改善有肯定意義[12]。其機制主要是通過增加神經內谷胱甘肽水平，降低脂質過氧化，增加神經營養血管的血量，保護血管內皮細胞不受AGEs所誘導的氧化應激損傷。

3.2 依達拉奉是新型自由基清除劑，具有清除自由基、抑制脂質過氧化的作用。臨床研究證實可以降低自由基損傷改善神經功能和臨床癥狀，從而為臨床治療DNP提供了一種新的選擇[13]。

3.3 甲鈷胺在合成軸突的結構蛋白和修復損傷的髓鞘中起重要作用，使軸突受損區域再生，防止軸突變性，從而修復損傷的神經，緩解麻木和疼痛。傳統治療方法為口服及肌注療法：輕者可口服；重者肌肉注射，兩周或更長為一療程。

3.4 依帕司他是醛糖還原酶特異性抑制劑，通過阻斷多元醇通路而發揮作用[14]。楊拯等亦通過Meta分析相關文獻研究提示依帕司他在提高神經傳導速度降低血黏度等方面效果是明顯的，并有效減輕DPN的各種癥狀，改善相關實驗室指標,值得臨床推廣應用[15]。

3.5 加巴噴丁加巴噴丁是一種新型抗驚厥藥物，其結構類似于神經抑制性遞質絡氨酸，可降低周圍神經病的頑固性疼痛，為患者帶來新的希望。

3.6 普瑞巴林普瑞巴林是新型止神經痛藥物，在我國多用于治療帶狀皰疹后遺神經痛。2011年4月11日美國神經病學學會等三個專業組織11日聯合發布最新治療指南說，多項嚴格的隨機對照研究表，“普瑞巴林”等藥物可以有效緩解糖尿病周圍神經痛，改善患者日常生活。我國最近亦有臨床對照研究觀察42例糖尿病并發周圍神經病理性疼痛患者，觀察組應用普瑞巴林膠囊聯合甲鈷胺治療，對照組僅予相同劑量的甲鈷胺，發現是普瑞巴林聯合甲鈷胺治療糖尿病并發周圍神經病理性疼痛效果較好，而且患者有較好的耐受性。

3.7 物理治療溫針能有效提高DPN模型大鼠神經傳導速度，并且能有效地減輕氧化應激對神經的損傷程度。

總之，臨床必須加強對糖尿病及其并發癥的了解，控制好血糖和血脂，預防其相關并發癥的發生，盡早發現并及時治療，減輕患者的痛苦和社會的負擔。

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