急性有機磷農藥中毒病變機制及其中醫治療研究進展※

2013-01-31 08:29:52陸啟峰李天資趙艷英陸榮臻李近都

中國藥物經濟學 2013年1期

陸啟峰李天資梁峰趙艷英陸榮臻李近都

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有機磷農藥中毒；發病機制；細胞炎癥因子；中醫藥治療；研究進展

急性有機磷中毒(Acute organophosphoms pesticide poisoning, AOPP)通常指有機磷類藥物經消化、呼吸或皮膚等進入人體，抑制其乙酰膽堿酯酶(Acetylcho linesterase, AChE)引起的病理病化，其病死率與受中毒藥物的種類、劑量、時間長短等因素有關，重度中毒患者致死致殘率高[1]，對重度AOPP發病機制的深入探討以及探索更有效的治療方法仍然是目前臨床研究的熱點，目前炎癥機制作用及其早期干預炎癥反應措施對重度AOPP的治療嘗試倍受關注，現綜述如下。

1 細胞炎癥因子在重度AOPP發病機制中的作用

炎癥因子指參與炎癥反應的各種細胞因子，近年的研究發現，全身炎性反應綜合征(SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)或多器官功能衰竭(MOF)的重要病因是致病因素通過炎性介質和細胞因子的過度釋放所致，目前認為SIRS向MODS轉化的關鍵原因是細胞因子的失控性釋放，是機體失控的過度放大且造成自身損害的炎癥反應。在炎癥細胞因子中，起主要作用的是腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等。IL-6是由多種細胞產生的具有重要生物活性的細胞因子，IL-6能誘導B細胞分化和產生抗體，并誘導T細胞活化增殖、分化，參與機體的免疫應答，是炎性反應的促發劑。TNF-α是炎癥反應過程中出現最早、最重要的炎性介質，能激活中性粒細胞和淋巴細胞，使血管內皮細胞通透性增加，調節其他組織代謝活性并促使其他細胞因子的合成和釋放。TNF-α、IL-6與急性中毒中SIRS的病變與轉歸的關系日益受到人們關注。目前認為TNF-α可誘導產生IL-6，而IL-6不僅增強TNF-α的有害作用，還可誘導肝臟合成C-反應蛋白（CPR），加速急性期時相關蛋白的產生，在免疫調節中發揮重要作用。現代醫學認為，AOPP患者其IL-6和TNF-α可刺激CPR等炎癥介質的分泌增加，出現細胞因子反應逐級放大的瀑布效應，引起SIRS，并在早期直接促進MOF發生。臨床觀察發現，AOPP患者血清中IL-6、IL-10及TNF-α水平均升高，而AOPP并發MODS患者中IL-6及TNF-α升高更為顯著。早期干預炎癥反應可以抑制AOPP發展成MODS，而采取清除、抑制炎性細胞因子的治療措施不失為重度AOPP搶救治療的有效途徑。

2 對重癥AOPP細胞炎癥因子的干預治療現狀

AOPP患者重要臟器在大量乙酰膽堿（Ach）作用下功能受損，引起體內細胞因子和炎性遞質的釋放控制失調，導致SIRS。張天增等[2]發現配合使用烏司他丁治療可使AOPP患者血清TNF-α及IL-6水平降低，減少MODS的發生，并降低重度AOPP的死亡率。血液灌流（HP）是將患者血液引入裝有固態吸附劑的灌流器中，以清除某些外源性或內源性毒素，并將凈化了的血液輸回體內的一種治療方法。重癥AOPP多為經消化道中毒，而有機磷脂溶性強，吸收后與血漿蛋白結合率高，體內分布容積大，是HP的適應癥。張莉等[3]觀察發現，早期多次進行HP可明顯縮短患者膽堿酯酶活力恢復時間、顯著減少阿托品用量和住院時間減少，還可有效降低患者TNF-α、IL-6過高的水平和中間綜合征等并發癥的發生率，說明HP對重度AOPP患者臟器損害有保護作用。

3 中藥治療重癥AOPP理論基礎

中醫理論認為，口服農藥中毒是熱毒之藥入胃，侵蝕灼傷胃膜，絡傷血溢，迫血妄行，瘀血內停，新血不能歸經而外溢，終至臟腑功能衰竭，甚至危及生命[4]。藥理學研究表明：甘草能緩解胃腸平滑肌痙攣，抑制胃酸分泌，有一定的解毒作用；藿香對胃腸有解痙防腐作用。在急性重癥復合性AOPP治療時使用蒼術、薏米、藿香、佩蘭、土茯苓、清半夏、人參、炮附子、黃芪、石菖蒲、遠志、煅龍骨、生甘草等藥可祛濕化痰，健脾和胃，益氣通陽，開竅醒神，切中AOPP病機[5,6]。最近資料顯示，在常規治療的基礎上，對AOPP患者采用中藥解毒三聯序貫療法洗胃治療療效顯著，說明該療法能有效清除胃黏膜皺襞中殘留、反流的毒物及胃腸再分泌的增毒型毒物，最大限度地降低毒物吸收，有效避免AOPP的反跳[7]。大黃是傳統的中草藥，《神農本草經》謂：“大黃可蕩滌胃腸，攻下瀉火，清熱解毒，推陳致新，安和五臟”。其味苦寒，攻積導滯、瀉熱通便，有蕩滌胃腸邪熱積滯、推陳致新、逐瘀通經、涼血通腑、清泄濕熱之效，且能攻能守，有毒能解，有熱能瀉，有滯能消，有阻能通，出血能止，瘀濁能排，可辨證配伍對AOPP患者進行搶救治療[8]。藥理研究證實，大黃的主要化學成分是大黃酚、大黃酸等蒽醌衍生物，能刺激腸道黏膜反射性地增強腸道的蠕動而導瀉，其直接作用于腸道平滑肌，不被阿托品等藥物所阻斷，還有研究認為，大黃能明顯促進膽囊收縮，促進膽汁排泄等作用，可有效減少毒物的腸-肝循環[9]。有研究表明大黃可以促進AOPP患者胃腸道黏膜皺壁中殘留毒物的排泄，截斷胃腸-血及腸-肝循環，對抗阿托品的胃腸副作用，可用于替代導瀉劑[10]。AOPP的中醫辨證為“陽明腑實證”，在治療上宜通腑瀉熱，攻積導滯。正與病機相合，故能取效。同時大黃具有清除氧自由基，減少中毒時炎性因子生成，降低炎性因子所致MODS發生[11]。有資料顯示，大黃能使血漿及肝組織內TNF-a的水平降低，并可中和LPS增加機體的新陳代謝，使氣血流暢，臟腑功能活動正常，逆轉其MODS的病理過程，從而降低MODS的發生率[12]。于HP術前應用大黃還可防止HP治療過程中對血液的干擾再度促發炎癥反應[13]。綜上所述，中藥對AOPP治療已經積累了一些經驗，但在適應癥、禁忌癥、用法、用量及其注意事項等許多方面還有待臨床更多的探討。

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