藥物預防骨科術后深靜脈血栓的研究進展

戴 濱（天津市天津醫院藥劑科，天津 300211）

骨科術后由于創傷、應激和制動等因素導致血流緩慢、血液淤滯，易發生深靜脈血栓（DVT）。DVT是一種嚴重的骨科術后并發癥，不僅會增加患者的經濟負擔、浪費大量的醫療資源，還可能因繼發肺栓塞（PE）而導致患者死亡。因此，預防骨科術后DVT至關重要。現對其藥物預防措施綜述如下。

1 預防DVT的常用藥物

1.1 作用于血小板的藥物

阿司匹林或環氧化酶1抑制劑已被用于臨床預防血栓[1]。小劑量阿司匹林（50～100 mg/d）對抑制血小板活性是有效的，此劑量明顯小于抗炎所需的劑量。

美國的一項研究顯示，使用小劑量阿司匹林預防低風險患者骨科術后血栓形成是安全和有效的。試驗包括1568例髖和膝置換患者[2]。目前不推薦阿司匹林單獨用于骨科圍術期DVT的預防，因為阿司匹林與其他藥物相比效果不明顯。然而，Berend KR等[3]和Donohe CL等[4]認為，阿司匹林合并物理方法預防致死性PE在一定條件下是有效的。

1.2 普通肝素（UFH）

UFH是不同分子量的混合體，分子質量在3000～30000之間，平均為15000。UFH通過靜脈和皮下給藥都是有效的，而口服無效。與華法林相比，UFH起效快、半衰期短。UFH自1916年被McLean發現以來，一直用于抗凝。UFH可與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）結合，進而滅活凝血酶，不僅可防止纖維生成，而且能抑制Ⅴ因子和Ⅷ因子激活血栓形成。因此，UFH可起到抗凝和抗栓的作用。治療程度可用活化部分凝血酶時間（APTT）來反映。由于UFH快速的血漿清除率，需要不斷調整劑量而使APTT控制在正常對照組患者的1.2～1.5倍。

對于中、低風險患者，小劑量的UFH療法可使DVT和PE發生率降低，但對于DVT和PE高風險患者則效果不佳。這些患者需要監測APTT，通過調整劑量以達到理想的效果。UFH過量可用魚精蛋白來逆轉。每1 mg魚精蛋白可中和約100 u的UFH。

UFH的缺點是藥動學參數不穩定，需要監測APTT來調整劑量。半衰期短、生物利用度低和口服藥缺乏也是該藥的不利因素。另外，有少數患者（2%～4%）對UFH引起的血小板減少癥（HIT）非常敏感。這是一種由抗體介導的不良反應，能導致動、靜脈血栓。HIT常預示血小板突然下降50%以上。

1.3 低分子肝素（LMWH）

LMWH是通過采用各種生物和化學方法對UFH進行人工合成，保留了UFH獨有的能與ATⅢ相結合的戊糖基。其平均分子質量為4500，多糖側鏈由UFH分子的18 u下降到13 u。其側鏈長度下降而分子提高APTT的能力并未下降，與ATⅢ結合的能力也得到了保留。LMWH不需監測APTT或者國際標準化比值（INR），給藥方便，可在門診使用。

LMWH有更高的生物利用度（約90%，UFH僅為29%），半衰期也延長到了4 h（UFH為1 h）。LMWH的抗凝能力和抗栓活性均有所提高。在實驗模型和動物研究中，LMWH造成的微循環出血也比UFH少，但人體試驗還未進行。Meta分析顯示，與小劑量UFH、調整劑量UFH和華法林等預防DVT方案相比，LMWH預防效果要好，且沒有出血性并發癥的增加[5-6]。LMWH可抑制血栓形成，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板結合，故出血的可能性小。另外，由UFH引起的血小板減少和骨質疏松、華法林引起的肝損傷和營養不良，LMWH都鮮有報道。

1.4 Xa因子抑制劑

近年研制的口服藥利伐沙班（Rivaroxaban），是骨科術后的一種新型抗凝藥。它是一種高選擇性的Xa因子抑制劑，2011年7月被美國FDA批準用于全膝置換（TKR）和全髖置換（THR）術后預防DVT和PE。現已有大量的骨科術后使用利伐沙班的Ⅲ期臨床試驗報道，每天1次服用利伐沙班在預防骨科術后DVT和PE方面比皮下注射依諾肝素更有優勢[7-10]。

在一項利伐沙班預防THR術后DVT的隨機研究（利伐沙班組869例，依諾肝素組864例）中，利伐沙班組的DVT發生率和死亡率為2%，依諾肝素組為9.3%（P＜0.001）；主要的出血發生率利伐沙班組與依諾肝素組均為0.1%[11]。

利伐沙班是第一個在美國上市的口服Xa凝血因子抑制劑，對預防骨科術后DVT的療效優于依諾肝素，且安全性與依諾肝素相似。利伐沙班每天1次口服固定劑量，無需監測凝血功能，口服后吸收快，生物利用度達60%～80%，現已成為臨床抗凝的新選擇。

磺達肝素鈉是合成的戊多糖，間接抑制Xa因子，選擇性地與ATⅢ結合，抑制血栓的形成和發展。磺達肝素鈉起效快、半衰期長（18 h），可于術后6～8 h開始給藥，皮下注射生物利用度高；對骨科術后DVT的預防比依諾肝素強，出血風險與依諾肝素相似，是理想的骨科圍術期抗凝藥[12-13]。2008年美國臨床藥學學會（ACCP）《抗栓和溶栓臨床實踐指南》（第8版）給予磺達肝素鈉與低分子肝素同樣強烈的推薦力度[14]。

1.5 香豆素類

香豆素類是一類口服抗凝藥，有抗維生素K的作用。香豆素類藥通過抑制生物過程必需的羧基化來起到抗凝作用。其代表藥物華法林是一種價格低廉的口服藥，目前美國使用較為廣泛[15]。

華法林含2個異構體混合體，左、右旋比例大致相當，可以很快地被胃腸道吸收并與血漿蛋白結合；雖然有很高的生物利用度，但需36～72 h達到穩態濃度；有效劑量有個體差異。另外，藥物之間的相互作用和疾病都會影響該藥的藥動學參數，因此需不斷監測。華法林的效果可通過凝血酶原時間（PT）監測，臨床已用INR代替。作為DVT的預防，理想的INR值在2～3之間，目標值是2.5。華法林用于THR術后DVT預防DVT發生率可降低達60%，其中近端DVT降低70%[15]。

華法林的優勢在于口服給藥、患者依從性好；缺點包括起效慢、需要頻繁監測以獲得穩態等。調整劑量的華法林，一般術前晚上開始服用，一直持續到術后出院。INR目標值直到術后第3天才能達到，如INR＞3有增加出血的危險；另外，華法林易受富含維生素K的食物和藥物的影響。

1.6 凝血酶抑制劑

骨科術后抗凝也可選擇凝血酶抑制劑。達比加群是直接凝血酶抑制劑，由勃林格殷格翰公司研發，具有可口服、強效、無需特殊用藥監測、藥物相互作用少等特點[16]。Salazar CA等[17]研究發現，凝血酶抑制劑預防DVT的作用與低分子肝素、維生素K抑制劑相當，但發生出血性并發癥的風險更大。在其預防DVT的Ⅲ期臨床試驗中，Eriksson BI等[18]在進行的隨機、雙盲試驗中發現，對施行THR術的患者，達比加群的有效性和安全性等同于伊諾肝素。

1.7 中藥

近年來，有部分學者進行了中西藥聯用或單純以中藥預防骨科術后DVT的研究，結果表明有效，且出血并發癥更少、更安全[19-20]。但由于中藥預防骨科術后DVT的相關研究較少，現仍缺乏循證醫學方面的依據。

2 骨科術后預防DVT的時機和時限

2.1 時機

歐洲一般在術前10～12 h開始抗凝治療，而北美是從術后12～24 h開始[21]。我國多數醫院參照美國的預防方式，即術后使用LMWH預防，但也有醫院在術前開始使用。目前建議手術4～6 h后給以半量抗凝藥，或術后12～24 h后給以全量抗凝藥[22]。Raskob GE等[23]研究發現，術前應用LMWH易造成出血且抗凝效果不佳。該研究比較了圍手術期不同時間給予相同劑量的LMWH，結果術后6 h開始給藥抗凝效果最佳且不增加出血風險。Papakostidis C等[24]也認為，初次抗凝時間應選擇在術后6～9 h，術后2 h開始抗凝會增加出血風險，也未提高預防效果。ACCP《血栓形成預防指南》（第8版）[25]未給出明確的初次抗凝時間，但對于高出血風險患者，初次抗凝應選在術后12～24 h。

Bergqvist D等[26]的研究建議術后6h開始使用半量抗凝藥，預防DVT更有效而且無明顯風險。有出血風險的患者應延遲到術后12～24 h。在一個包括33個試驗的Meta分析中，Leonardi MJ等[27]報道DVT預防的患者中約有3%發生出血并發癥，值得重點關注。

2.2 時限

ACCP《血栓形成預防指南》（第8版）[25]推薦骨科術后血栓預防應持續10 d以上，而THR和TKR以及髖部骨折患者應將抗凝時間延長到術后10～35 d。Schellong S等[28]通過對238例患者的研究發現，盡管在骨科術后使用了長達36.8 d的抗凝藥進行預防，但仍有9.9%的患者發生DVT。Kher A等[29]認為，4～5周的療程比在醫院內7～15d的療程效果要好50%左右。目前，延長骨科術后的預防時間在實施過程中有一定困難，因為我國大多數常用抗凝藥需要注射，患者出院通常意味著中斷治療。因此，口服抗血栓藥將成為一種新方法。

3 骨科圍術期血栓預防建議

作為抗凝領域內權威指南之一，ACCP《抗栓和溶栓臨床實踐指南》（第8版）在《CHEST》上刊登，對第7版進行了進一步更新，提出很多新的觀點和建議。不同骨科手術靜脈血栓的發生率不同，所以預防方法也存在差異。

THR患者建議術前12 h和/或術后12～24 h給予LMWH，或術后4～6h給予半量，第2天給予全量。另一方案是術后6～8h給于磺達肝素2.5mg或術后應用華法林（INR目標值2.5，范圍2～3）。第七屆ACCP會議上報告的5個試驗顯示，使用LMWH組患者比華法林組患者DVT發生率下降33%，但出血發生率未增加。歐洲一項研究顯示，術后使用磺達肝素（2.5 mg）比依諾肝素（術后40 mg）靜脈血栓發生率下降50%而未增加出血風險[30]。

TKR患者建議術后12～24 h使用LMWH，術后6～8 h使用磺達肝素（2.5 mg）或者調整華法林劑量（術前和/或術后使用，INR目標值2.5，范圍2～3）。另外，間歇充氣加壓裝置（IPC）也可作為輔助治療方案。

髖部骨折患者在出血可控的條件下可選擇LMWH、磺達肝素或調整華法林劑量（INR目標值2.5，范圍2～3），也可使用小劑量UFH。阿司匹林單獨使用未被推薦。

膝部關節鏡手術患者不用常規預防血栓形成。如有額外的DVT風險，如止血帶使用時間長，可給予LMWH預防。

脊柱手術如無附加風險，不推薦抗凝預防。如有術后高風險可使用小劑量UFH、LMWH或IPC。如多風險可考慮機械方法和藥物方法聯合使用。Epstein NE[31]的一項包括139例脊柱患者的研究顯示，在接受IPC和早期活動治療后DVT的發生率為2.8%，PE發生率為0.7%。

4 討論

綜上，骨科手術是DVT發生的危險因素，特別是致命性PE是骨科圍術期最危險的并發癥之一。因此，正確評價骨科圍術期DVT高危患者，并及時給予適當的藥物預防和物理預防，是防止骨科圍術期DVT發生的關鍵。

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