辛伐他汀在年輕健康受試者中的群體藥動學研究

朱立勤，章袁，季雙敏，莊艷楠，陳敬國（1.天津市第一中心醫院，天津0019；.天津醫科大學，天津00070；.北京大學醫學部，北京 100191；.天津中醫藥大學，天津 0019）

辛伐他汀（Simvastatin）為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑[1-2]，目前廣泛應用于高脂血癥、冠心病等的治療。辛伐他汀為前體藥物，在人體內的血藥濃度較低，口服生物利用度為僅5%，口服吸收后對肝臟有高度選擇性，通過細胞色素P450（CYP）3 A4代謝，大部分在肝臟進行首關吸收。其主要作用在肝臟，隨后經膽汁排泄。目前，辛伐他汀在年輕受試者中的經典藥動學研究國內、外已有報道[3-7]，本研究采用非線性混合效應模型（NONMEN）法，建立年輕受試群體中辛伐他汀藥動學模型，為個體化給藥提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

從中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed電子檢索系統、Medline收集和篩選出符合要求的29篇文獻中共474例年齡在18～35歲之間的年輕健康受試者作為受試群體藥動學研究對象。

1.2 軟件

運用NONMEM軟件VersionⅥ，Level 1.1（Globomax Corp MD，USA）；中文Win 2007操作系統。

1.3 研究方法

1.3.1 文獻數據獲取方法。（1）文獻檢索方法。以辛伐他汀、藥動學、生物利用度、生物等效性等為檢索詞，檢索1990年1月至2012年1月CNKI、萬方數據庫、維普數據庫；以Simvastatin、pharmacokinetics、population、bioavailability等為檢索詞，檢索PubMed電子檢索系統和Medline數據庫。文獻檢索語種限制為中文或英文。（2）文獻納入及排除標準。符合下列條件的文獻納入研究：①研究對象為服用辛伐他汀片，劑量為20 mg、qd的年輕健康受試者；②文獻包含辛伐他汀的血藥濃度或藥-時曲線數據；③文獻包含用藥人群的人口統計學資料等。符合下列條件的文獻從研究中排除：①非人體臨床研究試驗；②藥動學數據或人口統計學資料嚴重缺失；③重復發表的文獻和普通綜述性文獻。（3）文獻數據提取方法。將文獻中藥-時曲線圖以高精度（600 dpi）掃描入計算機，用Photoshop軟件讀出相關的矢量坐標點。

1.3.2 群體藥動學模型的建立方法。以NONMEM對年輕受試群體辛伐他汀血藥濃度數據進行處理，擬合模型。采用逐步回歸法考察年齡（Age）、性別（Gend）、體質量（WT）、身高（HT）、肌酐清除率（Ccr）等固定效應對藥動學參數的影響。若將某一個相關因素引入模型后目標函數（Objective function value，OFV）的下降值＞3.8，表示該因素的加入使模型擬合優度顯著改善（χ2，df＝1，P＜0.05），模型中保留該因素；再在此基礎上引入下一因素。將有顯著性影響者保留在模型中，建立全量回歸模型。從全量回歸模型中每次剔除一個固定效應因素，以考察因素存在的必要性。此時用更嚴格的統計學標準進行檢驗（χ2，df＝1，P＜0.01），若OFV增加值＞7.88，那么該因素的存在具有極顯著意義，應該留在模型中，否則應從模型中剔除，得到最終回歸模型。個體間變異模型和殘差模型分別用加法模型、乘法模型和指數模型進行擬合，取OFV和變異值最小的模型為最終統計學模型。殘差指個體間變異以外的變異，包括取樣、分析方法、模型等造成的誤差[7]。Bootstrap是一種數據重采樣技術[8]，1999年被美國FDA推薦作為群體藥動學模型的驗證方法。一次Bootstrap的基本過程是從n個觀察值中有放回的隨機抽樣n個觀察值，組成一個新樣本，然后求算模型的參數值[9]。本研究采用500次Bootstrap對最終模型進行驗證，對驗證成功所得的參數進行統計學計算，得到的最終模型參數平均值（Mean）和95%置信區間（Confidence interval，CI）與最終模型的群體參數進行比較。

2 結果

2.1 基本資料

按照篩選標準從文獻中篩選出文獻29篇。其中中文22篇，這些文獻來自2000－2011年發表的18種雜志，涉及《中國臨床藥理學雜志》、《中國藥房》、《中國藥師》、《中國新藥雜志》、《中國醫院藥學雜志》等；外文7篇，來自2003－2009年發表的雜志，涉及《美國心臟病學雜志》（The American Journal of Cardiology）、《英國臨床藥理學雜志》（British Journal of Clinical Pharmacology）、《生物藥劑藥物處置雜志》（Biopharm.Drug Dispos.）、《英國癌癥雜志》（British Journal of Cancer）、《抗生素與化療雜志》（AntimicrobialAgent and Chemotherapy）。

474例年輕受試群體的Age、WT、HT、Gend等人口學資料見表1；年輕受試群體辛伐他汀藥-時曲線見圖1。

表1 年輕受試群體人口學資料（±s，n＝474）Tab 1 Demographic information of young population（ ±s ，n＝474）

表1 年輕受試群體人口學資料（±s，n＝474）Tab 1 Demographic information of young population（ ±s ，n＝474）

項目A g e，歲W T，k g H T，c m G e n d（男性/女性）數據25.15±6.3466.97±4.803172.2456/18

圖1 年輕受試群體辛伐他汀藥-時曲線（n＝474）Fig 1 Blood concentration-time curves of simvastatin in young population（n＝474）

2.2 群體藥動學模型的建立

2.2.1 基礎模型。由于年輕人的數據比較富集，在基礎模型建立過程中同時考察一房室和二房室對數據的擬合狀況，獲得各種模型的目標函數量小值（OFVmin），比較其差值，判斷增加房室是否有顯著意義。通過OFV和總體擬合優度比較，確定基礎藥動學模型。本研究最終選用一房室模型進行擬合。年輕受試群體群體藥動學基礎模型和殘差模型分別為指數型（見式1）和混合型（見式2）。

θj是第j個個體的藥動學參數，θ是該參數的群體典型值。?j是該參數個體值與群體值之間的差異，即參數的個體間變異，符合以0為中心，方差為ε2的正態分布。cobs為觀測值，cpred為模型預測值，ε1、ε2分別表示殘留隨機效應中的比例誤差和加和型誤差，符合均值為0，方差分別為的正態分布。

2.2.2 固定效應模型。由于年輕人的數據中的Age、WT、HT 3個協變量引入基礎模型后，各效應因素對清除率（CL）及表觀分布容積（V）均無影響（P＞0.05），模型無明顯改善，因此將基礎模型作為最終模型。

2.2.3 模型評價。繪制年輕受試群體個體血藥濃度cpred與cobs間的散點圖（圖2）以及加權殘數（WRES）對個體的散點圖（圖3）。由圖2可知，年輕受試群體個體cpred對cobs有較好的相關性，趨勢線同對角線接近，cpred在cobs的上下分布均勻，因此模型能很好地擬合cobs。由圖3可知，WRES值分布于橫軸上下，且絕大部分分布于±2之間，并且WRES的分布無明顯趨勢，未見特別異常的點，模型擬合效果較好。

圖2 年輕受試群體個體cpred對cobs值散點圖Fig 2 Scatter plots of individual predicted concentration vs.observed concentration in young population

圖3 WRES對個體cpred散點圖Fig 3 Scatter plots of WRES vs.individual predicted concentration

2.2.4 模型驗證。對年輕受試群體模型進行Bootstrap驗證，500 Bootstrap驗證中，成功406次，成功率為81.2%，最終群體參數值和Bootstrap驗證結果見表2（表中，ω示個體間變異，δ示個體內變異）。由表2可知，年輕受試群體最終模型得到的主要藥動學參數的估計值在Bootstrap所得到5%～95%分位數之間，與最終模型參數比較差異無顯著性，證明模型穩定、可靠，所得參數穩定、可信度較好。最終藥動學模型各項藥動學參數符合實際意義，個體間變異、個體內變異均在允許的誤差范圍之內，模型的最終擬合優度良好。

表2 年輕受試群體辛伐他汀最終模型與Bootstrap驗證結果Tab 2 Final model of simvastatin in young population and results of Bootstrap validation

3 討論

臨床藥動學研究表明，不同人群對于藥物的體內處置過程存在很大差異，臨床用藥過程中需要全面了解這些特征才能保證藥物的安全、有效。目前，辛伐他汀在高血脂患者中廣泛應用，本研究首先針對年輕受試者人群探討藥物體內處置規律，為臨床合理、安全用藥提供參考。

本研究結果顯示，辛伐他汀在年輕受試者體內的CL/F群體典型值為1630 L/h，與歐陽冬生等[10]報道的經典法測定辛伐他汀在10名健康男性受試者體內的CL/F為2080 L/h相比較為接近。而本課題組進行的老年人群群體值為1230 L/h，年輕受試群體CL高于老年人群。結果提示老年患者的藥物清除能力低于年輕人。本研究中，年輕受試者V/F群體典型值為4320 L，與本課題組進行的老年人群V/F群體典型值2350 L相比，也有明顯的差別，年輕受試者明顯高于老年患者，與文獻[5-6]報道的在年輕健康受試者和老年患者的研究結果一致。

研究顯示，老年人代謝能力減弱與其肝質量和腎血流量有密切關系，老年人的肝質量與年輕時相比減輕約15%；肝血流量也隨著年齡的增長而下降，每年減少約1.5%，65歲比25歲時減少40%～50%[10]；同時老年人肝藥酶的活性降低，也是其代謝速度變慢的又一原因。

需要說明的是，由于本研究中年輕受試者的血藥濃度數據來自于文獻中的藥-時曲線圖，曲線圖采用相應軟件讀取矢量坐標點的方法，可準確得出血藥濃度數據。

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