生玉米淀粉治療肝糖原累積病并發嚴重痛風性關節炎一例

朱麗曄，沈山梅，畢 艷，馮文煥，金 璽，石 歡，韓小娟，王 靜，朱大龍

糖原累積病 (glycogen storage disease，GSD)是一組罕見的、參與糖原分解或合成代謝的酶缺乏所引起的疾病。根據缺乏的酶不同，將GSD分為13型，肝糖原累積病 (glycogen storage disease in the liver)即是GSD－Ⅰ型，發病率為1/(10萬～40萬)，占整個GSD的25%左右［1］。肝糖原累積病大多于嬰幼兒期起病，成人發病少見，臨床表現往往缺乏特異性，容易誤診［2］。以嚴重關節紅腫、疼痛為主訴而就診的患者，更易誤診為痛風及風濕病。現通過分析我院收治的1例肝糖原累積病并發嚴重痛風性關節炎患者的臨床資料，并結合國內外文獻，以提高臨床醫生對本病的認識。

1 病例簡介

患者，男，20歲，2年前無誘因反復出現右側第一跖趾關節及踝、膝、肘關節等游走性紅腫、疼痛，活動受限，多夜間突然發作，疼痛劇烈，不能入眠，在當地醫院多次就診，考慮為“風濕性關節炎”。入院前1周患者突發左手無名指及小指近端指間關節疼痛、紅腫，遂于2011－03－18在我院免疫科就診。查體:左手無名指及小指近端指間關節紅腫、壓痛，呈屈曲位，活動受限。查血尿酸765 μmol/L(參考值90 ～420 μmol/L)，考慮為痛風。三酰甘油 (TG)8.41 mmol/L(參考值0.56～1.70 mmol/L)、促甲狀腺激素 (TSH)14.20 mU/L(參考值0.27～4.20 mU/L)，游離三碘甲腺原氨酸(FT3)5.20 pmol/L(參考值2.10～5.40 pmol/L)，游離甲狀腺素 (FT4)14.94pmol/L(參 考 值 9.00 ～25.00 pmol/L)，血睪酮4.51 nmol/L(男性參考值9.08～55.23 nmol/L)，后經會診入我科診治。

患者父母非近親結婚，為足月順產兒，出生時體質量為4 kg，生產順利，無產傷窒息史，無輸注血制品史，出生后母乳喂養，追問患者家長，訴其出生后6個月左右開始出現間斷性腹瀉，遷延不愈。從3歲開始生長速度較同齡兒童緩慢，身高每年增長3～4 cm，伴有乏力，體力較差，智力一般。當時未予重視。于5年前家屬發現患者第二性征發育遲緩，說話聲音較同齡人細，喉結發育不明顯，同時頻發鼻出血，在當地兒童醫院就診，檢查資料遺失，未能明確診斷和治療。近3年來生長速度緩慢，有胡須、陰毛生長，聲音較前變粗。經常訴關節疼痛。查體:體溫37.9℃，脈搏129次/min，呼吸20次/min，血壓 132/95 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質量42 kg，身高157 cm，上部量77 cm，下部量80 cm，指間距150 cm。意識清楚，面容稍幼稚，貧血貌。未見喉結，胡須稀疏，甲狀腺無腫大。心肺無特殊。肝肋下8 cm，質中，無觸痛，無結節，脾未及。脊柱四肢無畸形，未發現關節紅腫、壓痛。腋毛稀疏，乳腺無發育，乳暈無色素沉著，外陰見陰毛稍稀疏，色素沉著淡，陰莖較同齡人短小，雙側睪丸容積均在12～15 ml。

實驗室檢查:血常規:血紅蛋白 (Hb)78 g/L，紅細胞計數 (RBC)2.9×1012/L，白細胞計數 (WBC)5.3×109/L，中性粒細胞分數 (N%)0.549，血小板計數 (PLT)335×109/L。尿常規:隱血++，余正常。空腹血糖 (FBG)2.88 mmol/L(參考值3.90～6.10 mmol/L)，總膽固醇 (TC)3.82 mmol/L(參考值3.12～6.24 mmol/L)，TG 4.85 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.55 mmol/L(參考值0.94～2.00 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇1.04 mmol/L(參考值1.89～3.10 mmol/L)，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)36.2U/L(參考值0～40.0 U/L)，天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)63.8 U/L(參考值0～40.0 U/L)，谷氨酰轉肽酶63.5 U/L(參考值0～40.0 U/L)，血肌酐 (Cr)30 μmol/L(參考值44～106 μmol/L)，血尿酸934 μmol/L(參考值90～420 μmol/L)。血氣分析: 乳酸 5.2 mmol/L(參考值0～2.0 mmol/L)，pH值7.40(參考值7.35～7.45)，余正常。血漿乳酸:10.2 mmol/L(參考值0.7～2.1 mmol/L)。上腹部B超示:肝臟體積明顯增大，彌漫性病變。上腹部CT平掃+增強掃描示:肝臟體積明顯增大，雙腎多發性小結石。24 h尿尿酸:3 097 μmol(參考值2 380～5 950 μmol/d)，同步血尿酸742 μmol/L。泌尿系B超示:雙腎結石。甲狀腺功能:TSH 8.37 mU/L，FT3、FT4、抗甲狀腺微粒體抗體 (TMAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體 (TGAb)正常。性激素六項:血睪酮6.34 nmol/L，垂體泌乳素 (PRL)154.00mU/L(參 考 值 70.81～566.46 mU/L)，雌 二 醇 (E2)149.00 pmol/L(參考值73.40～282.59 pmol/L)，孕酮 (PRGE) ＜0.64 nmol/L(參考值0.20～0.49 nmol/L)，促黃體生成素(LH)7.40mU/ml(參考值2.00～12.00 mU/ml)，促卵泡生成素 (FSH)6.45 mU/ml(1.00～8.00 mU/ml)。血清人絨毛膜促性腺激素 (β－HCG) ＜0.100 mU/ml。生長激素 (熟睡后 1～2 h):8.28 mU/L(參考值0.15～13.00 mU/L)。血清促腎上腺皮質激素 (ACTH)及血漿皮質醇 (F)晝夜節律 (08:00、16:00、24:00):ACTH 12.3、14.4、 ＜ 1.11 pmol/L， F 966.00、 1 065.00、 219.00 nmol/L。空腹腎上腺素刺激試驗:刺激前－刺激后60 min的靜脈血糖為2.95～3.35 mmol/L。

因患者血小板功能異常，曾多次發生嚴重的鼻出血，不排除穿刺后有大出血的風險，與患者家長溝通后其簽字拒絕行肝穿刺活檢。鑒于患者的臨床表現、實驗室檢查結果，考慮本例臨床診斷為肝糖原累積病。

治療:(1)營養治療:采用低熱能、低脂肪、低嘌呤、高維生素、適量蛋白質飲食。營養治療方案及實施:①全天總熱量控制在1 820～2 080 kcal。蛋白質約占總熱量的15%，脂肪占總熱量的20%，碳水化合物占總熱量的65%。每日膳食中提供蛋白質73 g、脂肪43 g、碳水化合物317 g左右。②碳水化合物的供應以多糖為主，避免單、雙糖的攝入。③膳食中供給充足的維生素和礦物質。④禁用含嘌呤高的食物，如動物內臟、各種肉湯、肉汁。⑤少食多餐，一日三餐照常，另外予以口服生玉米淀粉75 g/次與冷開水混合4次/d口服，分別在餐間、睡前及夜間服用，1次/6 h，以后調整生玉米淀粉量，使FBG維持在3.9 mmol/L(700 mg/L)以上。(2)對癥支持治療:低脂和低嘌呤飲食。枸櫞酸氫鉀鈉10 g/d堿化尿液;別嘌醇0.1 g/次，3次/d，減少尿酸生成;阿法骨化醇0.5 μg/d治療骨質疏松;多維元素補充維生素及多種微量元素;非諾貝特降低血TG水平等治療。

隨訪:治療3個月余，患者臨床癥狀明顯好轉，關節疼痛、鼻出血等癥狀未再發作，大便次數減少，偶有大便不成形，食欲好轉，體質量增加3 kg。未再發生低血糖。隨訪至2012年3月，復查血常規:Hb 11.3 g/L，RBC 4.08×1012/L;肝功能:ALT 26.2 U/L，AST 33.1 U/L;腎功能:Cr 40 μmol/L，尿酸 305 μmol/L;TG 1.85 mmol/L;血漿乳酸2.3 mmol/L;血睪酮11.25 nmol/L，各項指標基本正常，肝臟CT提示:肝臟大小正常。1年內患者身高增長8 cm，體力較治療前明顯恢復。

2 討論

2.1 病理生理 本文報道的是1例長期誤診為關節炎的患者，后確診為“痛風”，繼發于罕見的肝糖原累積病。本病患者由于缺乏葡萄糖－6－磷酸酶(G6PC)，不能將葡萄糖－6－磷酸水解為葡萄糖而釋放入血，機體僅能獲得由脫枝酶分解糖原1，6糖苷鍵所產生的少量葡萄糖分子 (約8%)，導致空腹、夜間和日間延遲進食時發生低血糖。長期低血糖使組織代謝不能獲得足夠的能量，導致生長發育遲緩。由低血糖刺激分泌的胰高血糖素和腎上腺皮質激素等升糖激素不僅不能提高血糖水平，反而刺激蛋白分解，加速糖異生，刺激糖原分解，生成大量6－磷酸葡萄糖，再次合成糖原或進入糖酵解途徑。而糖原累積導致肝臟腫大。異常的糖異生和糖酵解代謝使丙酮酸和乳酸堆積，造成乳酸性酸中毒。此外，低血糖還使胰島素水平降低，促進外周脂肪分解，同時乙酰輔酶A堆積，產生了還原型輔酶Ⅰ和還原型輔酶Ⅱ，促進脂肪酸和膽固醇的合成，導致高脂血癥和脂肪肝。6－磷酸葡萄糖堆積促進戊糖旁路代謝，生成過量的5－磷酸核糖，從而促進嘌呤代謝，使其終產物尿酸增多，同時由于乳酸競爭腎臟的陰離子通道使尿酸排泄減少，表現為高尿酸血癥，可引發痛風［3］。

2.2 臨床特點及診斷 本例患者以關節癥狀為主訴，病變圍繞跖趾關節及踝、膝、肘等關節，血尿酸水平明顯升高，予以非甾體類抗炎藥治療后關節腫痛緩解，未遺留關節畸形及活動障礙，第一診斷考慮痛風。痛風多見于中年男性，具有家族性發病傾向。但該患者為青年，且無家族史，需排查有無繼發性因素。考慮患者有慢性腹瀉、反復鼻出血史多年、生長發育遲緩，其特殊的既往史提示先天性疾病的可能，其中可能涉及繼發性高尿酸血癥。肝糖原累積病患兒出生后即出現低血糖、啼哭、煩躁不安、多汗、驚厥甚至昏迷等。重癥者常在嬰幼兒期發病并夭折;輕者可生存至成年，平時身體衰弱倦怠，發育落后，但其身體各部分比例和智力多正常。本病多在出生時即有肝臟腫大，肝臟呈顯著均勻性增大，肝大而堅實，表面光滑，無壓痛。ALT、AST一般正常或輕度升高。22%～75%的患者B超可發現肝腺瘤［4］。目前已報道了至少10例肝腺瘤可惡變成肝細胞癌［5］。以TG水平升高為主的高脂血癥患者兩頰及臀部皮下脂肪豐滿，呈現“娃娃臉”的表征，患者可因脂肪沉積于臀和四肢形成黃色瘤［6］。伴有酮癥和乳酸性酸中毒，由于長期慢性酸中毒，患者出現骨質疏松，骨骼生長延遲，生長發育遲緩，體形矮小。整個病程中尿酸水平都高，但痛風癥狀一般要到青春期后才會出現，皮膚出現痛風結節。由于糖原亦會累積在腎臟，腎也增大，患者20歲左右多會出現蛋白尿，部分患者出現高血壓、腎結石、腎鈣質沉著和肌酐清除率的改變，嚴重者出現腎功能惡化和進行性腎衰竭，需要透析和腎移植［7］。患者易發生皮膚青腫和鼻出血［8］。GSD－Ⅰb型患者的中性粒細胞減少且功能缺陷，易發生呼吸道感染。本例患者具有高尿酸血癥、典型痛風性關節炎表現，同時合并低血糖、肝腫大、高脂血癥、乳酸性酸中毒、骨質疏松;最后確診依據肝臟穿刺酶學檢查:肝臟中糖原定量明顯升高，為 (5～15)g/100 g濕肝，G6PC活性在參考值的10%以下［9］。但此法為有創性，本例患者有出血傾向，風險大，且患者家長難以接受。最后本病的診斷主要依據臨床表現及腎上腺素刺激試驗等功能性試驗，空腹及餐后2 h腎上腺素刺激試驗［10］:腎上腺素0.02 mg/kg皮下注射后60 min血糖升高的數值不超過 FBG的30%，為陽性;胰高血糖素試驗:空腹靜脈注射或肌肉注射胰高血糖素0.5 mg后10～20 min，血糖上升＜0.1 mmol/L，但乳酸升高3～6 mmol/L，為陽性。

2.3 治療 肝糖原累積病的病因治療仍在研究當中，目前治療仍以營養治療及對癥支持治療為主。治療原則是保持體內血糖穩定，避免低血糖的發生，減少糖原在肝、腎等處的累積，同時避免脂肪、蛋白質過度分解，維持機體正常生長發育［11］。要使生化指標得到滿意的控制，患者的飲食治療方案就必須個體化，同時要定時進行代謝評估和血糖監測。

2.3.1 營養治療 在飲食上應合理控制總熱量的攝入，促進機體通過酵解、磷酸戊糖途徑供能消耗大量的6－磷酸葡萄糖，推動糖原分解。因肝糖原累積病患者均有生長發育遲滯現象，若按實際年齡從推薦的每日營養素供給量表中查找，則不能真實反映患者的需要量，所以可參照糖尿病患者的熱量計算方法，計算出患者每日熱量需要量。兒童每日總熱量 (kcal)=1 000+年齡 (70－100)，根據患兒需要調整熱量［3］。成人可根據患者標準體質量及糖尿病患者每日熱量供給量［12］，計算出患者每日熱量需要量。碳水化合物的供給占60% ～65%，宜以多糖為主，盡可能少食含半乳糖、果糖等單糖、雙糖的食物，如乳類、水果、蔗糖等。蛋白質含量可按正常標準，占總熱量的10%～20%，但要避免嘌呤高的飲食，限制脂肪攝入，飲食宜清淡，供給充足的維生素及無機鹽。其具體方案包括全靜脈營養療法、日間多次少量進食和夜間持續鼻胃管內滴入高碳水化合物，以維持血糖在4～5 mmol/L。目前最常用的治療為口服不加熱的生玉米淀粉混懸液，其原理為生玉米淀粉是一種長分子的葡萄糖多聚體，口服后在腸道停留，緩慢吸收，逐漸釋放出葡萄糖，可維持血糖6～8 h。其具體用法為:每次生玉米粉1.75～2.50 g/kg與涼白開水混合口服，1次/4～6 h，每日三餐正常，以后根據血糖水平調整生玉米淀粉量。應注意一定要用涼白開水調制，若用熱水則淀粉易被淀粉酶水解，使之分解過快，吸收過快，排泄也越快，不能維持恒定血糖水平。

2.3.2 對癥治療 高尿酸血癥及痛風可服用嘌呤醇，如腎功能好，無腎結石，可予以丙磺舒治療。堿化尿液促尿酸排泄可使用碳酸氫鈉，若有尿酸鹽結石，可使用枸櫞酸氫鉀鈉。骨質疏松者可加用鈣劑治療。GSD－Ⅰb型可應用粒細胞集落刺激因子防治細菌感染，但有外國學者報道，長期應用粒細胞集落刺激因子可能會并發急性骨髓性白血病［13］。繼發感染者可用抗生素。針對高脂血癥是否使用降血脂藥物，目前尚存在爭議。對出現多發性肝臟腺瘤、肝腺瘤疑有癌變者以及嚴重的肝腎功能不全者，可考慮行肝腎移植。

2.4 預后 未經正確治療的患兒預后不良，多在2歲之內夭折，2歲后出現智力低下，若4歲智力無明顯減退者可望繼續生存，代謝紊亂可望逐步糾正。本例患者能生存至今，可能與肝糖原累積病不同的亞型致低血糖發生程度不同，G6PC隨著年齡的增長逐漸分布于除肝臟外的其他臟器，使肝糖原累積病患者的低血糖發作次數隨年齡的增長而逐漸減少［14］以及患者家長在飲食上注意多餐高糖飲食，阻斷了低血糖所致的不良反應有關。

總之，要重視青少年痛風，注意分析原發性疾病如肝糖原累積病;除重視低血糖、高脂血癥等的治療外，也應重視高尿酸血癥的治療。

提示:

本例患者因反復嚴重痛風發作就診，但因肝糖原累積病臨床少見，臨床醫師對該病缺乏足夠的認識，未詳細詢問和認真分析病史，僅滿足于常見病、多發病的診斷而忽略了鑒別診斷，以致誤診，影響了患者的生長發育及生活質量。臨床上若遇到青少年期痛風，有肝腫大、血脂高、血糖低，其他原因不能解釋者，需考慮肝糖原累積病的可能。腎上腺素刺激試驗、禁食胰高血糖素試驗等檢查為陽性者，可臨床確診為肝糖原累積病，肝穿刺活檢和酶學測定是最后確診及明確分型的依據。目前，本病尚不能根治，用生玉米淀粉治療等飲食療法仍是減輕和緩解臨床癥狀的有效方法。

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