間質(zhì)治療在Her-2陽性進展期乳腺癌治療中的應(yīng)用研究

高登鵬 張霄程 陳 雷 王 相

（廊坊市人民醫(yī)院 ，河北 廊坊 065000）

間質(zhì)治療在Her-2陽性進展期乳腺癌治療中的應(yīng)用研究

高登鵬 張霄程 陳 雷 王 相

（廊坊市人民醫(yī)院 ，河北 廊坊 065000）

間質(zhì)化療；Her-2陽性；進展期乳腺癌

間質(zhì)治療是將術(shù)中間質(zhì)化療和術(shù)后靜脈化療相結(jié)合，通過將抗癌藥物制備成具有緩釋作用的給藥系統(tǒng)并置入腫瘤組織、瘤周組織的間質(zhì)、腫瘤切除后的瘤床，結(jié)合靜脈輸注化療藥物，達到局部組織化療藥物持續(xù)、高效的藥物濃度，提高患者生存質(zhì)量及預(yù)后的綜合治療方案，2007年1月至2011年1月河北省廊坊市人民醫(yī)院一共收治進展期Her-2陽性乳腺癌患者191例，其中104例Her-2陽性進展期乳腺癌病例采用間質(zhì)治療模式（手術(shù)治療+常規(guī)化療+間質(zhì)化療）進行連續(xù)臨床觀察，間質(zhì)化療采用氟尿嘧啶緩釋劑（氟尿嘧啶為有效成分），取得良好效果，報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象分間質(zhì)治療組和常規(guī)化療組。間質(zhì)治療組患者篩選2007年1月至2011年1月廊坊市人民醫(yī)院普通外科經(jīng)乳腺鉬靶檢查及活檢定性診斷為進展期乳腺癌，經(jīng)乳腺癌根治術(shù)后病理回報Her-2陽性人群為研究對象。間質(zhì)治療組共計104例，常規(guī)化療組為87例。患者年齡45～79歲（平均44.5歲），其中Ⅰ期31例、Ⅱ期109例、Ⅲ期49例，乳腺癌標本存檔蠟塊191例。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌蠟塊36例，用中性福爾馬林固定及常規(guī)包埋。病理分型和組織分級，按WHO分類標準進行分型：非特異性浸潤性導(dǎo)管癌103例，浸潤性小葉癌81例，黏液癌2例，髓樣癌3例及管狀癌2例。所有患者均為初始進展期患者，術(shù)前一般狀態(tài)較好，術(shù)前經(jīng)針吸活檢病理及乳腺鉬靶檢查確診，術(shù)后經(jīng)術(shù)后病理回報為Her-2陽性。行彩超、胸片、核素掃描已排除遠處器官。

1.2 方法

所有患者均行手術(shù)治療+常規(guī)化療，其中Ⅱ期、Ⅲ期患者行乳腺癌根治手術(shù)治療+常規(guī)化療，Ⅰ期行保留乳房的乳腺癌切除術(shù)+常規(guī)化療；間質(zhì)治療組加用術(shù)中間質(zhì)化療，術(shù)中切除癌腫標本及腋窩淋巴結(jié)清掃后置入氟尿嘧啶緩釋劑于胸大肌與胸小肌之間、腋窩腔內(nèi)，用量為300mg/m2，術(shù)后2周行AC序慣T輔助化療，方案：阿霉素60mg/m2聯(lián)合環(huán)磷酰胺600mg/m2，3周為1個周期，共4個周期，序貫紫杉醇175mg/m2，3周為1個周期，共4個周期。常規(guī)組無間質(zhì)化療，余治療相同。

1.3 療效評估

對患者分別觀察2年局部復(fù)發(fā)率（LR），2年無病生存率（DFS）%及總生存率指標（OS）%，主要終點指標為無病生存率，次要終點指標為總生存率。

2 結(jié) 果

至2011年1月間質(zhì)化療組最終納入104例Her-2過表達患者，至2012年1月間質(zhì)治療組局部復(fù)發(fā)1例，常規(guī)化療組局部復(fù)發(fā)6例，共計錄復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)后死亡事件7例，間質(zhì)治療組2年無病生存率（DFS）為91.6%，比常規(guī)化療組2年無病生存率（DFS）高15.1%。間質(zhì)治療組2年總生存率（OS）為94.6%，較常規(guī)化療組OS高11.5%。log-rank檢驗結(jié)果顯示兩組在臨床效果方面有顯著差異性（P＜0.05）。

3 討 論

有研究表明，原發(fā)腫瘤病灶切除后24H內(nèi)殘留癌細胞即可被激活并發(fā)生腫瘤生物學(xué)行為改變，呈現(xiàn)加速增殖的態(tài)勢，1周后即可增長為肉眼可見的腫瘤病灶，術(shù)后早期殘留癌細胞增殖活躍，對化療藥物最敏感，是進行化療的最佳時間窗，Her-2陽性乳腺癌也適用此規(guī)律，因此術(shù)后即開始化療能取得較好治療效果[1,2]。乳腺癌間質(zhì)治療是在術(shù)中切除腫瘤病灶后即將有緩釋作用的化療藥物植入腫瘤組織、瘤周組織的間質(zhì)、腫瘤切除后的瘤床，達到了術(shù)后第一時間即開始化療、局部組織化療藥物高濃度、化療藥物釋放時間覆蓋癌細胞全程生長周期等特點。

間質(zhì)治療是將術(shù)中間質(zhì)化療和術(shù)后靜脈化療相結(jié)合，通過將抗癌藥物制備成具有緩釋作用的給藥系統(tǒng)并置入腫瘤組織、瘤周組織的間質(zhì)、腫瘤切除后的瘤床，結(jié)合靜脈輸注化療藥物，達到局部組織化療藥物持續(xù)、高效的藥物濃度，提高患者生存質(zhì)量及預(yù)后的綜合治療方案，緩釋試劑的有效成分5-FU（5-氟尿嘧啶）是細胞周期特異性藥物胸苷酸合成酶抑制劑，是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物。5-FU在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP），從而影響DNA的合成。臨床用于結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多種癌癥，常規(guī)靜脈注射5-Fu后血漿藥物半衰期僅10～20min，藥物與癌細胞接觸時間過短，抑制增殖期細胞的作用有限，但間質(zhì)化療是通過特有的高分子骨架及膜層技術(shù)來控制釋放氟尿嘧啶，化療療效主要取決于腫瘤部位藥物濃度與作用時間的乘積，藥物釋放后的半衰期時間長達189h，足以覆蓋癌細胞整個生長周期，氟尿嘧啶植入劑以長時間持續(xù)和局部高濃度的作用方式殺滅腫瘤細胞，提高腫瘤極易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移部位的藥物濃度，減少腫瘤局部復(fù)發(fā)進而改善乳腺癌的預(yù)后[3]，靜脈化療方案則對遠處轉(zhuǎn)移病灶發(fā)揮作用，在經(jīng)濟因素作為就醫(yī)附加條件下為Her-2陽性乳腺癌患者提供了更多選擇治療方案。

Her-2陽性和乳腺癌局部復(fù)發(fā)是影響乳腺癌預(yù)后的主要影響因素，中國《乳腺癌臨床實踐指南》已將Her-2陽性作為評定乳腺癌預(yù)后的指標之一，并指導(dǎo)臨床治療方案的制定，Her-2陽性乳腺癌占乳腺癌總數(shù)的25%，Her-2陽性乳腺癌在臨床上表現(xiàn)為生存率較低，腫瘤惡性程度增強，進展迅速，化療緩解期短，對三苯氧胺和多種化療藥物耐藥，對蒽環(huán)類、紫杉類藥物相對較敏感等特點，Her-2陽性乳腺癌的確診患者中，約有10%選擇了目前國際普遍推行的‘金標準’—把赫賽汀（曲妥珠單抗）作為HER-2陽性乳腺癌的基礎(chǔ)治療。如此低的應(yīng)用率與赫賽汀價格昂貴、僅在一線大城市三甲醫(yī)院臨床應(yīng)用有直接關(guān)系，同時赫賽汀適用范圍為Her-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。對于Her-2陽性無遠處器官及淋巴轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者尚無金標準化療方案，本次試驗所入選患者均采用乳腺癌根治加術(shù)后化療的治療方案，間質(zhì)化療組術(shù)中加用氟尿嘧啶緩釋劑于腫瘤殘腔、瘤周組織間質(zhì)及淋巴結(jié)可能轉(zhuǎn)移的部位，對局部組織提供持續(xù)穩(wěn)定的化療藥物濃度和作用時間，兩組相比較而言，間質(zhì)化療組2年無病生存率及總生存率明顯提高，局部復(fù)發(fā)率下降明顯。NSABP B-31研究、NCCTG N9831研究結(jié)果顯示，Her-2陽性乳腺癌采用根治手術(shù)，術(shù)后行AC序慣T輔助化療后聯(lián)合曲妥珠單抗治療后，3年無病生存率（DFS）為87.1%，3年總生存率（OS）為94.3%[4]，本次實驗間質(zhì)化療組2年無病生存率及總生存率雖需進一步延長觀察期，但整體治療效果較理想。

綜上所述，間質(zhì)治療應(yīng)用于Her-2陽性乳腺癌病例，提高了患者近期無病生存率，改善了總生存率，降低了乳腺癌原位復(fù)發(fā)率，并進而改善了此類患者的臨床結(jié)局，也為Her-2陽性乳腺癌治療開辟新思路，但其遠期療效尚無數(shù)據(jù)支持，仍需大宗病例報道支持及進一步延長觀察期，同時應(yīng)根據(jù)患者經(jīng)濟條件及就醫(yī)地域差異來選擇不同的治療方案以提高Her-2陽性乳腺癌患者的臨床療效。

[1] Gunduz N,Fisher B,Saffer BA.Effect of surgical removal on the growth and kinetics of residual tumor [J].Cancer Res,1979,39(11): 3891-3895.

[2] 陣軍,伊浩然,林言箴.腹腔化療對胃癌細胞腹腔種植的影響[J].腫瘤,1998,18(4):264.

[3] 林海晨,仵明憲.乳腺癌術(shù)中應(yīng)用緩釋劑近期療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2008,48(43):47-48.

[4] 王永勝,林思園.曲妥珠單抗聯(lián)合輔助化療用于HER-2陽性可手術(shù)乳腺癌的評價[J].循證醫(yī)學(xué),2010,4(10):2.

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1671-8194（2013）27-0191-02