Eph-ephrin雙向信號功能的研究進展*

常志泳， 趙建寧， 包倪榮

產生促紅細胞生成素的肝細胞(erythropoietinproducing hepatocyte，Eph)受體是眾多的細胞表面型酪氨酸蛋白激體酶受體中的一種，是酪氨酸蛋白激酶受體家族中的最大成員。其配體主要表達于細胞表面，被命名為ephrin。Eph受體及其配體ephrin統稱為Eph家族蛋白。Eph受體屬跨膜蛋白，存在胞外配體結合區、跨膜區和胞內區。Eph胞內近細胞膜區域相對保守，包含1個具有酪氨酸殘基的高度保守的近膜區結構域，緊接1個具酪氨酸激酶活性的結構域、SAM(sterile alpha motif)結構域和C端的PDZ結合序列。Eph的胞外結構包含1個球形的配體結合域(ligand binding domain，LBD)、1個臨近的半胱氨酸富集區(cysteine-rich domain，CRD)以及2個Ⅲ型纖維連接蛋白重復區。其中CRD在Eph-ephrin信號復合體的形成過程中起到關鍵作用［1］。所有ephrin均包含1個保守的胞外受體結合區。除此之外，ephrinA通過一個糖基磷脂酰肌醇 (glycosylphosphatidylinositol，GPI)錨定于細胞膜上;ephrinB的結構包括跨膜區和胞質區，其中胞質區包含一小段高度保守的區域以及羧基端PDZ結構域的結合基序，這一PDZ結構域結合基序對于細胞定位及逆向信號起到重要作用。

Eph家族蛋白的功能依賴于Eph受體與ephrin之間的相互作用。在人體，有9種EphA受體(E-phA1～A8以及 EphA10)可與 5種 ephrinA配體(ephrinA1～A5)相結合，同時有5種 EphB受體(EphB1～B4以及EphB6)與3種ephrinB配體(ephrinB1～B3)結合。而EphA4既可以與ephrinA結合又可以與多種ephrinB結合，ephrinA5除了結合E-phA外還可結合EphB2。

Eph通過與表達其配體ephrin的鄰近細胞相互接觸發揮雙向信號轉導功能，Eph-ephrin雙向信號轉導的一個特點在于產生的雙向信號既作用于表達Eph的細胞(正向信號)又作用于表達ephrin的細胞(逆向信號)，且正反向信號均可通過酪氨酸磷酸化依賴或非依賴轉導途徑進行轉導。

對于Eph受體和ephrin來說，雖然雙向信號轉導是其最具特征性的作用方式，當它們同樣可以獨立地與細胞表面的其它信號系統相互作用。比如最近有研究顯示多種表皮生長因子受體家族可以通過EphA2促進細胞遷移及增殖，而這一過程可能沒有ephrin的參與［2］。而越來越多研究表明Eph/ephrin與多種細胞表面受體、黏附分子、細胞表面通道以及細胞表面蛋白之間存在錯綜復雜的聯系，這也是Eph/ephrin信號通路可以誘導錯綜復雜的生理反應的部分原因。

Eph受體和ephrin激活復雜的雙向信號網絡過程中，包含一些起相反作用的信號轉導通路。這或許可以解釋為什么細胞成分的差異可以改變Ephephrin相互作用的結果。因此，Eph-ephrin的量的變化不僅影響信號強度，而且可以調節下游不同的信號通路從而引發不同的結果。比如Eph可以觸發細胞黏附及細胞分離兩種相反的結果，這可能與細胞類型的不同及參與信號反應的ephrin濃度不同有關。這一信號通路的另一獨特之處在于不但可以依賴于不同細胞直接相互接觸觸發級聯反應，而且可以由同一細胞表面的Eph受體與ephrin配體相互作用而觸發信號級聯反應。這意味著存在一種信號沉默機制，雖然目前其具體機制尚不清楚。

可見Eph-ephrin雙向信號轉導系統是復雜的，同時其功能也是多方面的。Eph受體及ephrin在胚胎發育以及成體器官的病理生理過程中發揮重要作用，不僅調節細胞形態、黏附與分離，而且參與心血管發生發展、軸突導向、骨代謝、腫瘤發生發展、免疫調節以及內分泌等過程。

1 Eph-ephrin在細胞黏附與分離中的作用

Eph-ephrin發揮多種復雜功能的重要基礎在于其可以通過調節細胞間的黏附、去黏附及細胞的回縮來控制細胞定向運動及排列。細胞與細胞以及細胞與基質之間的黏附在組織形態維持及發展過程中起到關鍵作用，在胚胎發育過程中，不同組織分割與分化是發育的核心，Eph-ephrin的表達有著嚴格的空間及時間模式，它們參與中胚層的形成、原腸胚形成、器官發生和組織的塑形。

細胞的分選與定位涉及到細胞之間的黏附與分離，Eph/ephrin介導的細胞定位是細胞接觸依賴式的。細胞的定位不但由Eph-ephrin的濃度梯度以及Eph與ephrin總體相互作用決定，同時由Eph-ephrin信號系統與其它信號系統的相互作用所決定。其中一系列信號通路被證實在細胞分離和邊界維持的過程中起到至關重要的作用。Poliakov等［3］證實 Eph信號調節細胞排斥的作用可以被人成纖維細胞生長因子受體 1(fibroblast growth factor receptor 1，FGER1)的活化所拮抗。在EphB2陽性細胞FGFR1的激活可以抑制細胞分離、排斥及崩解。在缺少活化FGFR1的情況下，EphB2激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路，而該信號通路通過正反饋環再促進EphB2的激活。但是FGFR1的激活可以抑制該正反饋，從而抑制細胞的排斥。

EphB2/ephrinB1調節細胞分選過程，發現多種蛋白，其中多數參與骨架、細胞吞噬、細胞黏附與分離，以及細胞極性調節。除了調節細胞定位與分選，細胞在間質與上皮以及內皮與間質之間的遷移過程中Eph-ephrin信號通路同樣發揮重要作用。而這種遷移機制是胚胎體節以及心血管發育所涉及到的細胞識別及邊界定位過程中細胞間相互交流的關鍵機制［4］。

雖然Eph受體與ephrin配體相結合最初調節的是細胞黏附，但是 Eph-ephrin相互作用可以引起Eph-ephrin復合體的溶解及內吞作用，從而促使Eph細胞與ephrin細胞的分離。Eph與ephrin這種互補性的表達可能通過這種雙向排斥作用限制邊界處不同細胞群的混雜。Eph-ephrin促進細胞分離的另一種潛在機制是:通過鈣黏蛋白E調節細胞黏附。EphB的激活可以調節鈣黏蛋白E的亞細胞定位。Eph-ephrin的相互作用可以減少鈣黏蛋白介導的黏附。已有研究顯示EphB可與人解離素和金屬蛋白酶蛋白10(a disintegrin and metalloproteinase protein 10，ADAM10)相互結合作用，EphB與ephrin配體結合并激活后，Ephrin蛋白可被ADAM10裂解。而鈣黏蛋白是ADAM10的裂解底物。因此Eph與ephrin的結合可以觸發其接觸部位的鈣黏蛋白E的裂解和脫落，形成不同的黏附力，造成細胞分離，促進體外細胞的分離［5］。Eph-ephrin減少細胞黏附的另一個機制可能是通過抑制連接蛋白的功能實現。

因此，可以假設，Eph-ephrin信號在特定區域通過增加細胞黏附，并在邊界處減少細胞黏附，從而限制細胞的混雜。這在爪蟾原腸胚外胚層與中胚層邊界形成過程得到了充分體現［6］。

可見，Eph-ephrin的相互作用可以通過多個方面調節細胞的黏附與分離，充分研究其機制，將成為研究其它生理病理功能的重要基礎。

2 Eph-ephrin在血管發生中的作用

血管發生在胚胎早期即已開始，一些血管系統，比如說背主動脈以及卵黃囊的原始血管叢，均通過血管發生而形成。隨后，卵黃囊脈管系統重建形成有層次的血管床，包括動脈、靜脈以及毛細血管，這種血管的重建以及毛細血管的形成均通過原有血管系統以出芽形式完成，而這種出芽方式在后來的胚胎發育及成體新生血管的再生以及病理性新生血管形成中占主導地位。大量研究已證實Eph-ephrin在胚胎血管發生及成體新血管形成過程起到關鍵作用。其中 EphB及 ephrinB，特別是 EphB4與 ephrinB2之間的相互作用在胚胎心血管系統發育過程中起到核心作用。EphrinB2主要表達于胚胎動脈，而EphB4主要表達于靜脈。兩種血管邊界的雙向信號阻止動靜脈血管內皮的混雜。EphrinB2或其胞外結構，以及EphB4的缺失，在胚胎初始毛細血管叢的重建方面表現為類似的缺陷，胚胎大血管的形成受到抑制并造成胚胎的死亡。

曾經以為背主動、靜脈血管是由成血管細胞發展而來，目前來看，這種觀點正受到極大的挑戰。斑馬魚胚胎實驗表明，成血管細胞在初始階段形成單一的軸性血管，稱為共用前體血管，最后分化形成背主動脈和主靜脈。而這一過程同樣依賴于EphB4與ephrinB2之間的信號轉導［7］。EphB4的正向信號在上述主動、靜脈的形成中起直接作用，而ephrinB2的逆向信號在隨后的心血管發生過程中發揮作用，比如心臟瓣膜的形成，血管內皮細胞的出芽及血管分支形成［8］。

與此對應的是，A型Eph及ephrin在心血管系統發生發展過程中的作用了解相對較少，其中有報道EphA3在胚胎大血管及心臟瓣膜中表達，他們之間相互的作用，在細胞的定向遷移以及心內膜墊的形成過程中，起到關鍵作用［9］。

同樣作為調節血管形成的信號通路，Eph/ephrin與血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)之間的相互作用自然引起了關注，在血管發生過程中，ephrinB2調節VEGFR的內陷并影響VEGFR的作用，從而影響血管出芽。在VEGFR誘導的血管形成中，ephrinB2表達的變化可以引起嚴重的血管缺陷。更值得關注的是，ephrinB2似乎可以直接激活VEGFR2，即使在血管內皮生長因子 A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)缺失的情況下同樣如此［10］。

3 Eph-ephrin信號在神經系統中的作用

Eph-ephrin對中樞神經系統多個方面的發展是必不可少的。其在引導軸突至正確的目標并建立突觸過程中起到重要作用［11］。在過去幾年間，在研究Eph介導的軸突導向過程中，一系列Ras/Rho調節蛋白被證實參與其中，其中包括幾種Rho GTPase鳥嘌呤核苷酸交換因子。同時研究發現了一種Rac1的 GTP 酶激活蛋白——α2-chimaerin，α2-chimaerin突變小鼠同EphA4基因敲除小鼠一樣，在皮層及脊髓運動電路形成方面存在缺陷，進一步證實了α2-chimaerin在EphA4介導的軸突導向中起到關鍵作用。神經系統缺乏調節蛋白Nck1及Nck2的小鼠存在同樣缺陷，提示作為一種連接EphA4與α2-chimaerin的分子，Nck調節蛋白可能在這個信號通路中發揮作用［12］。

除在軸突導向方面的作用外，Eph-ephrin在突觸發生及突觸成熟過程中同樣起到重要作用。對海馬及皮層神經細胞的體內與體外實驗提示EphB受體與ephrinB調節興奮性突觸前后膜的聚集和成熟過程的多個環節。比如樹突棘的成熟過程需要EphB介導的正向信號及ephrinB介導的逆向信號［13］。同時EphA4的激活可以觸發樹突棘的退縮。跨突觸的EphB-ephrinB信號可以調節突觸前神經末梢的結構可塑性［14］。有研究基因突變小鼠已經證實Eph系統可以調節海馬神經連接的可塑性，而海馬神經突觸的數量及大小對于學習機記憶功能具有重要作用。通過對海馬的神經電生理檢測，已經證實Eph在活動依賴的突觸可塑性模式中發揮作用。EphA能夠影響到突觸可塑性和腦的高級功能。EphB也可以通過N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體激活途徑和非NMDA受體激活途徑參與突觸可塑性及記憶形成過程［15］。干預Eph家族蛋白可以影響記憶相關行為。比如逆轉EphB2的缺乏可以改善阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)小鼠的認知功能［16］。長期藥品依賴往往伴隨著特定區域神經通路的改變，Eph/ephrin可能參與其中［17］。

不但在神經系統的正常發生發展中起重要作用，Eph/ephrin同時參與到神經系統損傷的過程中。部分Eph/ephrin有助于損傷神經纖維正確修復，但同時可通過反向信號抑制突觸的再生。中樞神經系統EphA受體表達的增加抑制了軸突再生并誘導細胞凋亡［18］;且ephrinA作為神經生長抑制因子持續高表達于梗死灶周圍組織，可能在成年動物腦缺血性卒中發生的急性期及遠期中樞神經系統的再生及神經功能的恢復起到了阻礙作用［19］。同時EphB受體和ephrinB配體在損傷脊髓中表達升高，參與軸突再生和神經傳導功能的調節。而且通過特殊方法干擾Eph-ephrin界面可以增強中樞神經系統的再生，有助于神經的恢復。可見雖然Eph-ephrin信號系統在神經系統的作用紛繁復雜，有待深入研究。

4 Eph-ephrin信號在骨代謝平衡及相關疾病中的作用

骨代謝是一個成骨與破骨相互協調的動態過程。而這一過程是通過破骨細胞與成骨細胞之間相互的動態聯系實現的。Eph-ephrin在其中起到重要作用。在骨骼發育中，EphB/ephrinB信號通路發育缺陷可以導致骨骼畸形。EphrinB1基因突變小鼠可以引起罕見的X-連鎖顱面疾病Craniofrontonasal綜合癥。提示Eph-ephrin在骨骼發育中起到重要作用。

Zhao等［20］通過實驗發現破骨前體細胞及成熟破骨細胞表達ephrinB2，而成骨前體細胞表達EphB4及多種ephrinB。破骨前體細胞表達的ephrinB2與成骨細胞表達的EphB4存在雙向信號轉導作用，在抑制破骨細胞形成的同時促進成骨細胞的分化。并且通過功能獲得及功能缺失實驗，他們證明2種細胞間的EphB4/ephrinB2信號轉導具有雙向調控作用。成骨細胞產生的細胞因子可以激活破骨前體細胞的轉錄因子c-Fos及NFATc1，從而促進破骨細胞的分化，并促進破骨細胞ephrinB2的表達。而ephrinB2與成骨細胞表面表達的EphB4結合產生反向信號，通過ephrinB2 C端YKV基序與胞內含PDZ結構域的蛋白質相互作用，向下游轉導信號，抑制破骨細胞c-Fos及NFATc1，從而抑制破骨細胞的分化。從而形成一個負反饋。同時經EphB4的正向信號促進成骨細胞的分化，從而在破骨細胞骨吸收的部位形成骨沉積。同時成骨細胞EphB4過表達的轉基因小鼠表現為骨量的增加，進一步證實了其實驗結果。

同時成骨細胞表達的ephrinB2在促進成骨細胞分化及骨形成方面同樣存在作用。甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)及甲狀旁腺激素相關蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)可以促進成骨細胞ephrinB2的表達，然后通過細胞接觸依賴的自分泌或者旁分泌方式促進成骨細胞的分化及骨形成。［21］

Eph-ephrin不但在正常的骨重建中發揮重要作用，在一些骨骼疾病的病理過程同樣起到重要作用。通過免疫組化等方法檢測原發性及復發性骨巨細胞瘤，發現復發性骨巨細胞瘤EphA1表達明顯降低，提示EphA1參與骨巨細胞瘤的發展。同時EphA2可能是乳腺癌骨轉移的過程中骨破壞的潛在調節者［22］。這一系列研究都提示，通過對EphB信號系統的靶向作用可以預防或者治療骨重塑相關疾病，比如骨質疏松癥和骨骼硬化癥。由于成骨細胞在表達EphB受體的同時也表達ephrinB配體，所以進一步闡明雙向信號轉導系統及其下游特異性分子顯得十分必要。

5 Eph-ephrin信號在腫瘤及其它方面中的作用

Eph-ephrin還在腫瘤等其它方面起到重要作用。在多種惡性腫瘤中，均可檢測到Eph/ephrin的表達異常。且不同的表達水平可能與腫瘤的分期及分化程度相關［23］。同時，ephrin及Eph在促進和抑制腫瘤生長過程同樣扮演重要角色［24］。Eph-ephrin可以通過腫瘤細胞間及腫瘤細胞與基質的黏附控制腫瘤細胞的遷移。這可以通過Eph-ephrin復合物的內吞或者ephrin的分解來實現。抑制腫瘤血管形成作為治療腫瘤的一種方法已應用于臨床多年。Abengozar等［25］通過體外與體內實驗證實，通過高度選擇性抗體阻斷ephrinB2，可以顯著抑制由VEGF誘導的血管內皮細胞的遷移以及脈管系統的形成，促進細胞的異常運動及肌動蛋白的異常改變，并可顯著抑制小鼠血管和淋巴管形成，抑制腫瘤的生長。

免疫器官及細胞表達多種Eph受體及ephrin，提示Eph-ephrin具有調節免疫的作用。EphA4基因敲除小鼠在淋巴細胞成熟方面存在缺陷，其外周T細胞較野生型嚴重減少 。同時EphB2及EphB3基因敲除小鼠表現為胸腺結構紊亂及淋巴細胞的減少［26］。

最近有研究通過細胞培養及小鼠模型證明調節胰島素分泌的胰島β細胞間的交流是通過Eph受體及其配體ephrin實現的［27］。通過骨癌性疼痛模型證實，Eph/ephrin可通過調節脊髓炎性細胞因子的表達，維持機械性疼痛。這提示Eph/ephrin的信號可作為一個治療骨癌性疼痛的潛在靶點［28］。

最近研究提示EphA2的激活在動脈粥樣硬化的形成過程中促進血管內皮細胞的炎癥反應，從而促進斑塊的形成［29］。同時EphrinA3在脂多糖誘導的星形膠質細胞增殖中的表達增高，其表達增加可能與炎癥因子有關［30］。這都提示Eph與炎癥因子之間存在密切聯系。

6 展望

除了上述的功能之外，Eph受體及ephrin還被證實存在其它多種重要生理及病理作用，比如炎癥、腸代謝等方面都有相關報道。相信未來會有越來越多的發現。正因為如此，Eph家族蛋白正引起越來越多的關注。顯然，Eph受體及ephrin可以通過多種信號轉導機制達到不同的效果。且他們的下游通路通常與其它信號轉導通路相互交叉。

因此需要明確特殊生理病理過程中特異性的Eph受體或者ephrin的詳細表達情況，以及其下游通路及激活途徑，可以為相關疾病的防治尋找潛在的靶點，從而可以為向臨床治療方法的轉化打下堅實的基礎。在此過程中，各種轉基因動物提供了良好的實驗平臺，并且各種特異性抗體應用會對研究起到極大的推動作用，同時系統生物學分析對潛在治療靶點的選擇也會大有幫助。

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