關(guān)于明膠空心膠囊標(biāo)準(zhǔn)中脆碎度檢查的建議

李如棟，覃志高（1.武警廣西總隊醫(yī)院，南寧530003；2.南寧食品藥品檢驗所，南寧530001）

明膠空心膠囊最初稱為空心膠囊[1-3]，因其由膠囊用明膠加輔料制成，為區(qū)別于其他以非明膠為原料的產(chǎn)品，特改名為明膠空心膠囊[4]。由于明膠空心膠囊本身并不產(chǎn)生藥效，只作藥粉“容器”用，因此，其品種歸屬曾引起爭議（有觀點主張列為藥品包裝材料），故2005年版《中國藥典》未收載其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為進(jìn)一步規(guī)范、提高標(biāo)準(zhǔn)，中國醫(yī)藥包裝協(xié)會起草了該產(chǎn)品的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[5]。后來認(rèn)識到其與藥品質(zhì)量息息相關(guān)，膠囊的好壞直接影響了藥效的發(fā)揮及藥性，所以2010年版《中國藥典》[6]重新收載其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為保證其在生產(chǎn)、運輸、使用過程中不出現(xiàn)由于破裂而漏粉的現(xiàn)象，歷版標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定了脆碎度檢查項目。從該檢查項目的發(fā)展來看，其標(biāo)準(zhǔn)得到很大提高，但在日常檢驗中，筆者發(fā)現(xiàn)，該項目檢查方法尚存在諸多不足之處。現(xiàn)將其不足之處提出并與同行共同商討，以期對該檢驗標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步提高。

1 歷版標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容

1.1 1989年版衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)1）[1]

“取本品20粒，將帽、體分開，置于表面皿中，移入盛有碳酸鉀飽合溶液的干燥器皿內(nèi)[該干燥器預(yù)先置于（25±1）℃恒溫箱內(nèi)放置6 h以上]，置于25℃恒溫箱內(nèi)保溫24 h，取出，立即用拇指和食指輕捏帽或體的切口處，使成合縫，如有破碎，不得超過2節(jié)。”

1.2 1996年版衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)2）[2]與2000年版《中國藥典》（標(biāo)準(zhǔn)3）[3]

“取本品50粒，置于表面皿中，移入盛有硝酸鎂[Mg（NO3）2·6H2O]飽和溶液的干燥器內(nèi)，置于（25±1）℃恒溫24 h，取出，立即逐粒放入直立在（松）[2]木板（厚度2 cm）上的玻璃管內(nèi)，將圓柱形砝碼[材質(zhì)為聚四氟乙烯、直徑為22 mm、重（20±0.1 g）]在玻璃管（內(nèi)徑為24 mm，長為200 mm）口處自由落下，視膠囊是否破裂，如有破裂，不得超過15粒。”

1.3 2007年明膠空心膠囊標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)4）[5]與2010年版《中國藥典》（標(biāo)準(zhǔn)5）[6]

“取膠囊50粒，置于表面皿中，移入盛有硝酸鎂飽和溶液的干燥器內(nèi)，置于（25±1）℃恒溫24 h，取出，立即分別逐粒放入直立在木板（厚度2 cm）上的玻璃管（內(nèi)徑24 mm、長200 mm）內(nèi)，將圓柱形砝碼[材質(zhì)為聚四氟乙烯，直徑為22 mm，重（20±0.1 g）]從玻璃管口處自由落下，視膠囊是否破裂，如有破裂，不得超過2[5]（5）[6]粒。”

2 疑點分析與建議

2.1 相對濕度的控制

2.1.1 相對濕度的明確性。標(biāo)準(zhǔn)1～3貯藏要求為“密封，在陰涼干燥處保存”，標(biāo)準(zhǔn)4～5貯藏要求為“貯存條件為相對濕度35%～65%，溫度15～25℃”；同時，標(biāo)準(zhǔn)2～5要求在盛有硝酸鎂飽和溶液的干燥器內(nèi)檢查，而含硝酸鎂飽和溶液的干燥器內(nèi)的相對濕度卻沒有明確具體數(shù)值，所以檢查時的相對濕度與貯存條件的相對濕度是否相符則無法從標(biāo)準(zhǔn)中得到驗證。為了確定在此條件下的相對濕度，筆者將配制好的硝酸鎂飽和溶液用燒杯盛裝后置于干燥器中，同時放入自動溫濕度記錄儀，觀察溫濕度均已處于平衡狀態(tài)時，24 h內(nèi)連續(xù)記錄其溫濕度，在溫度符合條件的前提下[即：（25±1）℃]，干燥器中的相對濕度在（37±2）%范圍內(nèi)。故為體現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性及權(quán)威性，應(yīng)參照《中國藥典》附錄[6]的相關(guān)描述，將其描述為“硝酸鎂飽和溶液[25℃時，相對濕度為37.0%（精確數(shù)值應(yīng)由有關(guān)部門進(jìn)一步確定）]”則可以使標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定一目了然。可以看出，這一相對濕度已與貯存的濕度低限極接近，已經(jīng)包含膠囊脆碎度加速試驗的因素，是不是標(biāo)準(zhǔn)制訂者在制訂標(biāo)準(zhǔn)時已予以考慮？筆者認(rèn)為應(yīng)加以提醒。

2.1.2 硝酸鎂飽和溶液的制備依據(jù)。經(jīng)查找，標(biāo)準(zhǔn)2～5均未收載硝酸鎂飽和溶液的制備過程。根據(jù)《中國藥典》現(xiàn)行2010年版二部附錄[6]（硝酸鎂，能溶于乙醇及氨溶液，溶于水……）與凡例[6][溶解系指溶質(zhì)1 g（ml）能在溶劑10 ml～不到30 ml中溶解；試驗方法：除另有規(guī)定外，稱取研成細(xì)粉的供試品或量取液體供試品，于（25±2）℃一定容量的溶劑中，每隔5 min強(qiáng)力振搖30 s；觀察30 min內(nèi)的溶解情況，如無目視可見的溶質(zhì)顆粒或液滴時，即視為完全溶解]的相關(guān)內(nèi)容及飽和溶液的現(xiàn)象（即：經(jīng)溶解試驗后，溶液中存在目視可見的溶質(zhì)），筆者以硝酸鎂的溶解度為“溶解”的級別進(jìn)行試驗，在30 ml的水中每次加入1 g硝酸鎂，按上述方法操作，一直加硝酸鎂至60 g，尚未觀察到溶液底部有目視可見的溶質(zhì)存在。筆者試圖在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)信息，有報道[7]，硝酸鎂在不同溫度（℃）時每100 ml水中的溶解克數(shù)：62.1 g/0℃，66 g/10℃，69.5 g/20℃，73.6 g/30℃，78.9 g/40℃，78.9 g/60℃，91.6 g/80℃，106 g/90℃。而筆者的試驗顯示，在（25±2）℃時，硝酸鎂的溶解度大于200 g/100 ml。由此可見，在現(xiàn)有的資料下，無法準(zhǔn)確快速配制出硝酸鎂飽和溶液。筆者后來在上述溶液的基礎(chǔ)上直接將硝酸鎂的量加至150 g，方在燒杯底部出現(xiàn)目視可見的溶質(zhì)。為了使標(biāo)準(zhǔn)更具操作性，以消除檢驗者的困惑，建議將硝酸鎂飽和溶液的制備在標(biāo)準(zhǔn)中具體列出[如：取30 ml水，加入150 g硝酸鎂（精確數(shù)值應(yīng)由有關(guān)部門進(jìn)一步確定），充分?jǐn)嚢?0 min（如硝酸鎂溶解完，則應(yīng)加至不能溶解），即得]。

2.1.3 硝酸鎂飽和溶液的存放方式。上述5個標(biāo)準(zhǔn)中，對于飽和溶液的存放方式的描述均為“盛有硝酸鎂（碳酸鉀[1]）飽和溶液的干燥器皿內(nèi)”。實際上，這種描述不明確，其可理解為至少有2種存放方式：第一，直接將制備好的硝酸鎂飽和溶液倒在干燥器底部即平時盛裝硅膠的部位；第二，以敞口容器（如燒杯）盛裝后放在瓷檔板上。可能這2種方式并不影響最終結(jié)果，但第二種方法相對來說后續(xù)工作比較簡單易行，更換方便，如果能夠加以明確，則也能體現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的人性化一面。

2.1.4 溫濕度的平衡措施。經(jīng)比較可以看出，除了標(biāo)準(zhǔn)1外，其他4個標(biāo)準(zhǔn)均未提及干燥器需要進(jìn)行溫濕度的平衡。由于通常所用的干燥器為玻璃材質(zhì)的，且有一定厚度，其傳熱性能較差，如果其初始溫度與試驗要求不一致，應(yīng)該需要一定時間來平衡溫差方能往下進(jìn)行試驗。溫差越大，需要平衡的時間就越長，為此，筆者將35℃（南方省份夏秋季節(jié)室溫常達(dá)到此溫度）的干燥器（里面放置溫度計）置于（25±1）℃的空調(diào)房3 h后，內(nèi)外溫度方基本一致。所以標(biāo)準(zhǔn)1要求該干燥器預(yù)先置于（25±1）℃恒溫箱內(nèi)放置6 h以上是有根據(jù)的。筆者通常是將其置于（25±1）℃過夜后，方放入膠囊進(jìn)行試驗，建議標(biāo)準(zhǔn)修訂時，將溫濕度的平衡步驟考慮進(jìn)去。

2.2 檢驗器具的明確

2.2.1 木板材質(zhì)的影響。標(biāo)準(zhǔn)2～5要求使用到（松）木板（厚度2 cm），除了標(biāo)準(zhǔn)2標(biāo)明用松木板外，其他3個標(biāo)準(zhǔn)未標(biāo)明木板的材質(zhì)。就硬度來說，木板大體可分為軟木（杉木等）、中等硬度木（松木等）及硬木（如紅木、鐵木等），不同材質(zhì)的木板對撞擊的緩沖能力是不一樣的。越軟的木板，緩沖作用越大（產(chǎn)生近似彈性變形），膠囊被撞擊而破裂的幾率與程度越小；反之，越硬的木板，緩沖作用越小，沖擊力則越大，膠囊被撞擊而破裂的幾率與程度越大。所以，如果不規(guī)定木板材質(zhì)，試驗結(jié)果就毫無意義，因為以軟木檢驗合格的膠囊，改為用硬木檢驗，可能得出不合格的結(jié)論。建議采取標(biāo)準(zhǔn)2所規(guī)定的松木板（或經(jīng)過驗證后，由有關(guān)部門指定以某種便于批量生產(chǎn)的硬度相符的其他材質(zhì)代替）進(jìn)行檢查，方能確保試驗結(jié)果的一致性。

2.2.2 玻璃管、砝碼的尺寸與選用。為保證圓柱形砝碼[材質(zhì)為聚四氟乙烯，直徑為22 mm，質(zhì)量為（20±0.1）g]自由下落時不發(fā)生偏離，標(biāo)準(zhǔn)2～5均要求使用玻璃管（內(nèi)徑24 mm，長200 mm）來相對固定其軌跡。可以看出，除砝碼的質(zhì)量給出誤差范圍外，其他數(shù)值均為固定值，筆者認(rèn)為這樣的表述不科學(xué)，應(yīng)該規(guī)定一個誤差范圍才符合實際情況。筆者在購買該檢查裝置時，只能單獨買到砝碼，廠家并不配套專用的玻璃管，經(jīng)多方聯(lián)系，一玻璃廠家答復(fù)只有內(nèi)徑25 mm玻璃管，內(nèi)徑24 mm玻璃管在市面上基本找不到。如果有一個允許范圍[如：內(nèi)徑（25±1）mm]則不存在規(guī)格不符的問題。砝碼的尺寸也應(yīng)作相應(yīng)規(guī)定。另外，如果能證實材質(zhì)不影響測定結(jié)果，以硬質(zhì)塑料管代替玻璃管更便于貯存、運輸、使用，抗破損能力更強(qiáng)。

2.3 自由落程之議

盡管上述標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的玻璃管的長度為200 mm，卻沒有明確規(guī)定砝碼的自由落程是多少，由行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)得知，膠囊外徑在5.0～8.6 mm之間，如果砝碼的底部剛好與管口齊平，則落程為195～192 mm，此時操作要十分注意使砝碼在管口的正上方，否則砝碼不能順利下落或在下落過程中與玻璃管發(fā)生反復(fù)碰撞而不再能自由下落；另外一種操作則是將砝碼伸入玻璃管10～30 mm，待調(diào)好位置后再讓其自由下落，這樣比較方便并不易發(fā)生碰撞，但落程會縮短。2010年版《中國藥典》中片劑脆碎度檢查[6]中規(guī)定片劑的落程為155 mm，故筆者建議，膠囊的該項檢查也應(yīng)該明確規(guī)定砝碼的落程（具體數(shù)值應(yīng)由有關(guān)部門研究決定），方可消除操作的隨意性，保證結(jié)果的重現(xiàn)性。至于玻璃管的長度，筆者認(rèn)為應(yīng)該在離管口10～30 mm處劃一起始線，以下的長度達(dá)到規(guī)定的落程即可。需強(qiáng)調(diào)的是，落程應(yīng)考慮是否扣除膠囊的直徑。

2.4 結(jié)果判斷之議

上述標(biāo)準(zhǔn)中，標(biāo)準(zhǔn)1檢查20粒（40節(jié)），破裂不得超過2節(jié)（1粒）；標(biāo)準(zhǔn)2、3檢查50粒，破裂不得超過15粒；標(biāo)準(zhǔn)4檢查50粒，破裂不得超過2粒；標(biāo)準(zhǔn)5檢查50粒，破裂不得超過5粒。如果僅從字面理解，很容易讓人產(chǎn)生膠囊的抗震能力（脆碎度）很差的錯覺：法定標(biāo)準(zhǔn)居然允許膠囊在運輸、貯存、使用過程中產(chǎn)生最高達(dá)10%的破裂率。事實上，筆者從事藥品檢驗十余年，基本上沒有發(fā)現(xiàn)正規(guī)廠家生產(chǎn)的膠囊劑（已填裝內(nèi)容物的成品）發(fā)生破裂的情況；但在空心膠囊該項目的檢查中，某些廠家的膠囊往往有2～4粒發(fā)生破裂。之所以出現(xiàn)實際與試驗不相符的情形，筆者認(rèn)為，是試驗條件相比實際條件而言太過于苛刻，不能真實模擬膠囊在生產(chǎn)、運輸、貯存、使用過程中的抗震動效果，以至于與“藥品的質(zhì)量是生產(chǎn)出來而不是檢驗出來”的檢驗基本宗旨相矛盾。應(yīng)該對其試驗條件進(jìn)行改進(jìn)，改進(jìn)的參數(shù)有2個：砝碼的落程及質(zhì)量。至于具體指標(biāo)則應(yīng)由標(biāo)準(zhǔn)制訂部門深入研究，反復(fù)認(rèn)證后方可確定。

3 討論

明膠空心膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載已有20多年，隨著人民生活水平的不斷提高，對膠囊的質(zhì)量要求也在不斷提高，并增加了很多檢驗項目，但是脆碎度檢查項目在最近4版標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)2～5）中卻基本沒有變化，并存在筆者上述提到的問題。這表明不是標(biāo)準(zhǔn)完美了，而是沒有投入足夠的人力、物力、財力對其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提高。筆者也是在“毒膠囊”事件后方有機(jī)會進(jìn)行該項檢查，直到真正操作時，才發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容描述指導(dǎo)性不強(qiáng)、可操作性差。建議有關(guān)部門應(yīng)針對上述問題作出明確規(guī)定，方使標(biāo)準(zhǔn)發(fā)揮應(yīng)有的指導(dǎo)作用。

[1]衛(wèi)生部藥典委員會.WS1-295-（B）-89空心膠囊[S].1989.

[2]衛(wèi)生部藥典委員會.衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)：二部：5冊[S].1996：39-40.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].2000年版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2000：438-439.

[4]周濤.明膠空心膠囊標(biāo)準(zhǔn)簡介[J].明膠科學(xué)與技術(shù)，2008，28（1）：47.

[5]中國醫(yī)藥包裝協(xié)會.YBX-2000-2007明膠空心膠囊[S].2007.

[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：凡例、1204-1206、附錄69、附錄164、附錄199.

[7]化學(xué)信息搜索網(wǎng).硝酸鎂[EB/OL].（2009-01-06）[2012-05-20].http：//www.chemicalbook.com/ProductChemical-PropertiesCB1122970.htm.