頭孢曲松鈉與不同濃度含鈣溶液混合后鈣離子濃度的變化研究

林金華，周艷芳，凌麗燕，姜寵華，陸衛良（平湖市第二人民醫院，浙江平湖 314201）

頭孢曲松鈉由于半衰期長，每日只需使用1次，成為目前臨床上常用的抗菌藥物。2007年，報道頭孢曲松鈉與鈣聯用可導致新生兒死亡，即在早產新生兒的肺和腎內發現了鈣-頭孢曲松沉淀物[1]。為保證頭孢曲松鈉的安全使用，國家食品藥品監督管理局（SFDA）于2007年2月15日發出通知，對頭孢曲松鈉說明書中警示語和注意事項進行修訂。2007年9月，美國FDA發布警告。2008年9月，SFDA對頭孢曲松鈉說明書進行了修改，增加相關警示語。2009年4月14日，美國FDA根據之前收到的新生兒死亡的病例報告，針對2007年9月美國FDA發布的警告，對頭孢曲松鈉的安全信息作出更新[2]。美國FDA建議更新產品信息[3]如下：（1）＜28 d的新生兒不宜聯合使用頭孢曲松鈉與含鈣注射液；（2）＞28 d的患者因其產生沉淀的風險較小，可以聯合使用頭孢曲松鈉和含鈣注射液，前提是須以適宜的輸注液體充分沖洗輸液管；（3）對于任何年齡組患者，都不可在靜脈輸液器“Y”接頭處同時給予頭孢曲松鈉和含鈣注射液。此外，美國FDA對早先關于各年齡組患者使用頭孢曲松鈉和含鈣注射液間隔時間須＞48 h的建議予以撤銷，并再次強調2007年9月提出的建議：（1）不能將頭孢曲松鈉與含鈣溶液混合，如林格氏液、哈特曼氏液、含鈣的靜脈營養液，因為會導致微粒的形成；（2）靜脈注射頭孢曲松鈉與口服鈣劑、肌肉注射頭孢曲松鈉與靜脈或口服使用鈣劑之間的相互作用尚無相關研究。但在臨床使用頭孢曲松鈉時，有些并未與鈣制劑合用，但也有頭孢曲松鈉引起膽囊結石[4]和泌尿系結石[5-6]的報道，可能與人體內也含有鈣離子有關。那么是否與體內鈣離子濃度有關?為什么大多數人能安全使用頭孢曲松鈉?鈣離子濃度在多少范圍內使用頭孢曲松鈉才是安全的?本研究基于以上的疑問及臨床使用中的安全性考慮，考察鈣離子濃度與頭孢曲松鈉之間的關系，擬找出人體使用頭孢曲松鈉的安全鈣離子濃度范圍。

1 材料

AU640全自動生化測定儀（日本奧林巴斯公司）；鈣測定試劑盒（MXB法）（日本和光純藥工業株式會社，緩沖液批號：EE583，顯色液批號：DJ651）。

復方氯化鈉注射液（批號：111102-3，規格：每袋500 ml，理論鈣離子濃度：2.24 mmol/L）、氯化鈉注射液（批號：111106-1，規格：每袋500 ml，理論鈣離子濃度：2.24 mmol/L）、乳酸鈉林格注射液（批號：110702-1，規格：每袋500 ml，理論鈣離子濃度：1.36 mmol/L）均來自平湖莎普愛思制藥有限公司；頭孢曲松鈉注射用無菌粉末（山東魯抗醫藥股份有限公司，批號：C1107006，規格：每支1.0 g）。

2 方法

在21℃室溫下，用復方氯化鈉注射液（含鈣離子理論濃度為2.26 mmol/L）[7]500 ml×4混合均勻，分別在200 ml容量的容器中加入0、20、40、60、80、100、120、140、160、180、200 ml，并進行1～11編號，1號為空白對照（氯化鈉注射液），最后用氯化鈉注射液加至200 ml刻度，混勻。另取乳酸鈉林格注射液200 ml作為12號瓶。

采用全自動生化測定儀分別測定各瓶中鈣離子初始濃度，從1～11號瓶中各取50 ml，每號瓶各3份，置于錐形瓶中，分成A、B、C 3組。3組分別加入1、0.5、0.25 g頭孢曲松鈉注射用無菌粉末，充分搖勻，放置0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、24.0 h，搖勻后取適量離心，測定上清液中的鈣離子濃度變化（平行測定3次，取平均值），同時觀察并記錄現象。

3 結果

3.1 A組試驗結果分析

1 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時間后上清液中的鈣離子濃度見表1；混合后上清液中鈣離子濃度圖見圖1；生成顆粒的觀察結果見表2。

表1 1 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時間后上清液中的鈣離子濃度（mmol/L）Tab 1 The concentration of calcium ion in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 1 g mixed with different concentrations of solution containing calcium（mmol/L）

圖1 1 g頭孢曲松鈉與不同濃度鈣離子混合不同時間后上清液中鈣離子濃度圖Fig 1 Diagram of calcium concentrations in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 1g mixed with different concentrations of calcium ion

表2 1 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時間后生成顆粒的觀察結果Tab 2 The particles of supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 1 g mixed with different concentrations of solution containing calcium

由表1、圖1和表2可見，1 g頭孢曲松鈉加入50 ml不同濃度的含鈣溶液中，混合0.5 h后測定各瓶中鈣離子濃度均有下降，且下降的量幾乎相等，表現為鈣離子濃度折線的平行下移，但溶液澄清。1 h后，在鈣離子濃度≥1.84 mmol/L的溶液中出現可見顆粒。經過2 h后，在鈣離子濃度為2.37 mmol/L的溶液中，折線上出現拐點（峰濃度之后第1個點）。3 h后，在鈣離子濃度1.84 mmol/L的溶液中折線上出現拐點。4 h后的A7A8A12和24 h后的A6均出現了可見顆粒，但在測量過程中，并未見鈣離子濃度與0.5 h時相比有所下降，認為該顆粒為剛加入時產生的細小顆粒聚集而成，與A1～A5不同，認為該復合物的溶解度還受溶液中的鈣離子濃度的影響。經過24 h，鈣離子濃度為1.35 mmol/L的溶液中，在折線上出現拐點。

3.2 B組試驗結果

0.5 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時間后上清液中的鈣離子濃度見表3；混合后上清液中鈣離子濃度圖見圖2；生成顆粒的觀察結果見表4。

表3 0.5 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時間后上清液中的鈣離子濃度（mmol/L）Tab 3 The concentration of calcium ion in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.5 g mixed with different concentrations of solution containing calcium（mmol/L）

圖2 0.5 g頭孢曲松鈉與不同濃度鈣離子混合不同時間后上清液中鈣離子濃度圖Fig 2 Diagram of calcium concentrations in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.5 g mixed with different concentrations of calcium ion

由表3、圖2、表4可見，0.5 g頭孢曲松鈉加入50 ml不同濃度的含鈣離子溶液中，混合0.5 h后，各瓶鈣離子濃度均有下降，且各瓶下降的量幾乎相同，但改變并不明顯。經過2 h后，在鈣離子濃度≥1.84 mmol/L的溶液中出現沉淀。經過3 h后，鈣離子濃度為2.37 mmol/L的溶液中，在折線上出現拐點。經過4 h后，鈣離子濃度為2.13 mmol/L的溶液中，在折線上出現拐點。經過6 h后，鈣離子濃度為1.84 mmol/L的溶液中，在折線上出現拐點。經過24 h，在濃度為1.35 mmol/L的溶液中折線上出現拐點。

3.3 C組試驗結果

0.25 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時間后上清液中的鈣離子濃度見表5；混合后上清液中鈣離子濃度圖見圖3；生成顆粒的觀察結果見表6。

表4 0.5 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時間后生成顆粒的觀察結果Tab 4 The particles of supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.5 g mixed with different concentrations of solution containing calcium

表5 0.25 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時間后上清液中的鈣離子濃度（mmol/L）Tab 5 The concentration of calcium ion in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.25 g mixed with different concentrations of solution containing calcium（mmol/L）

圖3 0.25 g頭孢曲松鈉與不同濃度鈣離子混合不同時間后上清液中鈣離子濃度圖Fig 3 Diagram of calcium concentrations in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.25 g mixed with different concentrations of calcium ion

由表5、圖3、表6可見，0.25 g頭孢曲松鈉加入50 ml不同濃度的含鈣溶液中，混合0.5 h后，各瓶鈣離子濃度均有不同程度的下降，但并不明顯。1 h后，在鈣離子濃度≥2.13 mmol/L的溶液中出現沉淀。經過24 h，鈣離子濃度為1.84 mmol/L的溶液，在折線上出現拐點。

4 討論

3組不同量的頭孢曲松鈉用不同濃度的含鈣溶液溶解后加入溶液中，0.5 h內，3組的鈣離子濃度均有下降。雖3組下降的量并不相等，但同一組中下降的量基本相似，A組表現得比較明顯，鈣離子濃度線幾乎平行下移。3組中1～5號瓶經過24 h后溶液均澄清，認為該復合物在溶液中有一定的溶解度，且結合比較穩固，雖經過24 h，也未因為溶液中鈣離子濃度的不同而發生結合與解離的可逆現象。鈣離子初始濃度越高的溶液，拐點后上清液中的鈣離子濃度反而更低。鈣離子拐點濃度的大小不但與鈣離子濃度及時間有關，還與頭孢曲松鈉的濃度有關。在頭孢曲松鈉濃度一定的條件下，鈣離子濃度越高，產生的沉淀越多。鈣離子濃度相同的情況下，頭孢曲松鈉的濃度越高，沉淀出現的時間越早，拐點出現也越早。朱培芳等[8]證實白色晶體是頭孢曲松鈣復合物，結合比例是1∶1。說明鈣離子與頭孢曲松鈉形成復合物沉淀除了與鈣離子和頭孢曲松鈉的濃度有關外，還與已形成的頭孢曲松鈣復合物的量有關，認為形成的頭孢曲松鈣復合物會定量催化反應進行，使溶液中的鈣離子濃度在折線上出現拐點。但具體機制未明，有待試驗進一步研究。

表6 0.25 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時間后生成顆粒的觀察結果Tab 6 The particles of supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.25 g mixed with different concentrations of solution containing calcium

如先用滅菌注射用水5 ml溶解頭孢曲松鈉后再加入到45 ml上述濃度的含鈣溶液中，0.5 h時各瓶均未見可見沉淀，且測得的鈣離子濃度與0 h時換算后的理論值相比未下降。這一點與直接用含鈣溶液溶解后加入有所不同。但隨著時間的延長，產生沉淀的現象（以0.5 h時測得鈣離子濃度計）與直接用含鈣溶液溶解后加入基本一致。

人體血清鈣由游離鈣、蛋白結合鈣和復合鈣組成，游離鈣占血清鈣含量的50%[9]，它與結合鈣之間存在結合與解離平衡，故當人體處在正常血清鈣范圍內時，外源性鈣進入機體后，通過自身調節機制可始終維持血清鈣在正常范圍內波動。成人血清鈣濃度為2.08～2.6 mmol/L，實際離子鈣為1.05～1.34 mmol/L[10]。頭孢曲松鈉與鈣的反應其實質是與鈣離子的反應。正常情況下，大劑量藥物在靜脈輸注時可能存在局部濃度過大的情況，在瞬間可能超過飽和濃度，但機體血容量大，隨著血液循環，藥物馬上被轉運和稀釋，因此從理論上推測在血液中不應有沉淀物的產生。但高鈣血癥患者（血清鈣＞2.6 mmol/L）[9]，特別是甲狀旁腺危象患者（血清鈣＞4 mmol/L）[9]，在血漿蛋白相對穩定的情況下，血清離子鈣濃度的升高與血清鈣濃度不成比例。如需使用頭孢曲松鈉，應測定離子鈣濃度，高于1.35 mmol/L時風險增大，應避免使用，防止一旦形成復合物，會催化或誘導頭孢曲松鈉與鈣離子反應的進一步進行。

人每天尿鈣排泄量約為1.9～5.6 mmol[11]，正常人全日尿量為1000～2000 ml[12]。由此推算平均尿鈣濃度為1.9～2.8 mmol/L，其中大部分為離子鈣。膽汁中離子鈣濃度未檢測到。頭孢曲松鈉35%～45%經膽排泄，33%～67%經腎排泄，在膽汁和尿中的濃度均較高，因此容易引起膽囊結石和泌尿系統結石。

5 結論

高鈣血癥患者（血清鈣＞2.6 mmol/L），特別是甲狀旁腺危象患者（血清鈣＞4 mmol/L），如需使用頭孢曲松鈉，使用前應該測定血清離子鈣濃度，高于1.35 mmol/L時，風險增大，應避免使用。

使用頭孢曲松鈉前后，如使用含鈣制劑，包括口服含鈣制劑，均應增加水分的攝入，增加尿量以稀釋泌尿系統中的離子鈣濃度，防止頭孢曲松鈉與鈣結合形成復合物在泌尿系統沉積，降低醫療風險。

[1]姚瑜.頭孢曲松鈉與鈣聯用可導致新生兒死亡[J].國外醫藥抗生素分冊，2007，28（5）：229.

[2]FDA.Information for healthcare professionals ceftriaxone（marketed as rocephin and generics）[EB/OL].（2009-04-14）[2012-03-17].http：//www.fda.gov/cder/drug/Infosheets/HCP/ceftriaxone042009HCP.htm.

[3]吳小艷.FDA更新頭孢曲松鈉與含鈣產品聯用的信息[J].藥物不良反應雜志，2009，11（4）：301.

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[9]陳灝珠，林果.實用內科學：上冊[M].1版.北京：人民衛生出版社，2009：994、1297.

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