17α-羥化酶缺陷癥的早期診斷與干預

王 彬，宋康興，馮麗潔，閆文華

17α-羥化酶缺陷癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，易漏診、誤治，盡早明確診斷并及時治療有助于減少并發癥、提高患者的生活質量及改善預后。現回顧性分析我院收治的13例17α-羥化酶缺陷癥患者的診治過程，探討早期干預措施。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2000—2012年我院收治的13例17α-羥化酶缺陷癥患者為研究對象。

1.2 診斷標準 參見中華醫學會第十一次全國內分泌學學術會議確定的診斷標準(2012年8月)：(1)完全性17α-羥化酶合并17,20裂解酶聯合缺陷癥：根據性別為女性或外表為女性的患者有第二性征不發育、原發性閉經、高血壓、低血鉀,皮質醇水平低于參考值,促腎上腺皮質激素(ACTH)水平反饋性增高；性激素〔雌二醇(E2)、睪酮(T)〕明顯低于參考值而促性腺激素〔黃體生成激素(LH)、卵泡生成激素(FSH )〕水平增高可診斷[1]。(2)部分性17α-羥化酶合并17,20裂解酶聯合缺陷癥:根據患者外生殖器存在兩性畸形或有自發的青春期第二性征發育及月經,或血壓和血鉀水平正常，結合體內可檢測出17α-羥化酶，并且對ACTH興奮試驗有反應可診斷[2]。

1.3 確診時間的計算 以初次發現患者血鉀異常為起點，以確診為17α-羥化酶缺陷癥的時間為終點，計算兩者的時間間隔(月)。

2 結果

2.1 臨床特征及檢查結果 13例患者社會性別均為女性,初診年齡為4～29歲。2例為北京本地居民，其余居住于山西、遼寧、廣西、上海等地。患者均存在低血鉀、高血壓；年齡>13歲者共9例，均缺乏青春期性腺發育；10例患者行腎上腺CT檢查示雙側腎上腺增生。染色體檢查10例為46XY,3例為46XX。對13例患者均進行了家系調查，未發現罹患本病的家系成員。

2.2 典型病例 患兒，4歲，因反復發作性乏力、頭痛、嘔吐6個月入院。2011-11-12來診時發作性血壓升高(130～160/90～95 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，血鉀低(2.2～3.1 mmol/L)。查體：血壓140/95 mm Hg,心肺無異常,雙側腹股溝均可觸及1.0 cm×1.0 cm的卵圓形包塊。外生殖器為女性幼稚型，尿道口與陰道口分開。實驗室檢查：血清皮質醇<25.7 nmol/L(0∶00測量)，7.5 nmol/L(8∶00測量)；24 h尿游離皮質醇<25.7 nmol/24 h；24 h尿17酮類固醇10.1 μmol/24 h，24 h尿17羥類固醇10.0 μmol/24 h。腹部超聲在膀胱后方未探及生殖器官。腎上腺CT顯示左側腎上腺增大。染色體檢查為46 XY。確診為17α-羥化酶缺陷癥、假兩性畸形。外科行雙側腹股溝腫物切除術，病理回報為雙側腹股溝發育不良睪丸組織。術后給予激素替代治療，氫化可的松20 mg/d，并行補鉀、降壓等對癥治療，病情穩定后出院。

2.3 確診時間 僅2例患者在青春期前(4歲)就診,其余11例為青春期或逾青春期就診,平均確診年齡為16.3歲。從發現血鉀異常至確診的時間間隔為(58.2±38.5)個月。確診前每例患者門診就醫2～11次，住院治療2～6次。

2.4 漏診情況 患者及家屬健康意識較淡薄，3例患者出現典型癥狀后數月(4～11個月)才來就診。誤診為原發性高血壓病者11人次，誤診為原發性醛固酮增多癥者5人次，診斷為單純低鉀血癥者3人次，誤診為局部包塊者3人次。首次就診即明確17α-羥化酶缺陷癥診斷者僅1人次。

3 討論

17α-羥化酶缺陷癥使人體鹽皮質激素、糖皮質激素和性激素分泌紊亂,性激素合成障礙影響胎兒期男性性器官分化，使男孩表現為女性外生殖器形態，可有假兩性畸形；女孩表現為性幼稚[3]。其發病機制為編碼該酶的CYP17基因突變，使腎上腺皮質醇及性激素合成受阻，ACTH分泌增加，腎上腺皮質增生[4]，皮質酮及11-去氧皮質酮合成增多，臨床上可表現為高血壓、低血鉀、鈉潴留、血容量增加。

在確診時間方面，本研究13例患者中僅有2例4歲患者確診較早，其余患者曾多次在門診就醫或住院治療，從發現血鉀異常至確診有數月甚至數年的間隔。本研究設定的確診時間是以血鉀異常為起點，而患者往往在血鉀異常之前就出現了癥狀，這意味著患者從出現癥狀到實際確診的時間更長[5]。造成這種狀況的主要原因是：(1)17α-羥化酶缺陷癥分3種臨床類型:失鹽型、單純男性化型和非經典型。失鹽型和單純男性化型又合稱經典型。國外統計顯示，經典型發病率為1/10 000,其中單純男性化型占1/4,而失鹽型占3/4。國內資料提示前者占2/3,后者占1/3,提示該病可能存在地區和人種的差異[6]。該病發生率低，需要一定的檢查條件，這是容易漏診的客觀條件。(2)非經典型患者臨床表現差異較大。可以無任何癥狀或癥狀較輕,而癥狀的輕重又可隨時間而有所變化。由于皮質酮有一定程度的糖皮質激素活性,故患者早期無腎上腺皮質功能減退的表現。但沒有出現臨床癥狀的患者會有生化指標的異常，尿17-酮皮質類固醇檢測、中劑量地塞米松抑制試驗以及血漿ACTH 檢測均可作為診斷17α-羥化酶缺陷癥的敏感指標[7]。上述試驗難以在非專科診區實施，加之操作復雜，檢驗周期較長，容易造成誤診。(3)醫務人員對該病的認識不足[8]，對于高血壓、低血鉀的患者，特別是青春期或逾青春期女性第二性征不發育的患者,應注意篩查本病。(4)明確診斷前的對癥治療容易掩蓋病情。針對低鉀血癥、高血壓的治療在一定程度上緩解了病情，改善了患者癥狀，降低了患者的診療預期，一些患者認為治療有效，就延緩、甚至停止了進一步的診治。

關于本病的干預措施，目前有效的手段是替代治療及對癥治療。一般是使用糖皮質激素抑制ACTH,進而抑制鹽皮質激素的分泌,使高血壓和低血鉀獲得緩解和控制。通常選用地塞米松,此藥本身無保鈉排鉀作用,可更好地達到糾正高血壓、低血鉀的目的。應注意低鹽飲食，保證富鉀食物的攝取。重度低鉀血癥者應在嚴密監護下進行補鉀治療，應注意心電圖T波、ST段、U波等的動態變化，觀察輸液過程中有無惡心、嘔吐、腹痛等不適癥狀。此外，日常護理中應注意避免感染。17α-羥化酶缺陷癥患者多為兩性畸形，應根據患者外陰特點、年齡、自我性別認知度、心理及家庭社會等因素進行綜合治療[9]。46XX患者幾乎無生育可能,可用雌孕激素替代療法誘導人工月經周期，必要時可考慮輔助受孕。46XY患者應常規切除雙側睪丸以防癌變；按女性生活者對外陰進行適當整形。

患者的心理干預是一個需從多方面綜合考慮的問題。患者生理上的缺陷使其產生嚴重的自卑感,表現為內向、困惑、孤獨、厭惡、悲觀、絕望等情緒。醫護人員應注意保護患者隱私，盡量減少會陰部檢查,必須檢查時避免多人參加。增加患者與社會、家庭之間的交往，促使其積極配合治療。對于低齡兒，家屬往往存在對疾病認知的差異，應給予家屬情感上支持,指導其觀察患兒有無頭暈、頭痛、嘔吐、肢體無力麻木等疾病發作的表現。多鼓勵患兒，消除其自卑心理，使其興趣愛好和言談舉止盡可能女性化，尤其注意青春期第二性征發育階段的心理衛生。

總之，17α-羥化酶缺陷癥較少見，易漏診，對于高血壓、低血鉀患者，特別是伴有性腺發育異常者，應注意鑒別該病。明確診斷后，應實施多方面的早期干預，改善患者生活質量。

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