惡性腫瘤患者并發(fā)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

曹洪明 王 旭 王 策 李 薇 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 3002)

1865年Trousseau首次報(bào)道胃癌患者易形成靜脈血栓，揭示了惡性腫瘤和血栓之間的關(guān)系，之后人們將癌癥患者并發(fā)游走性靜脈炎稱為Trousseau綜合征。Trousseau綜合征的臨床表現(xiàn)除游走性靜脈炎外還包括腦血管事件、心肌梗死周圍動(dòng)脈閉塞等，其中以靜脈血栓形成(VTE)最常見(jiàn)，目前已成為僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第二位原因。惡性腫瘤發(fā)生VTE的機(jī)制比較復(fù)雜，可能與血液高凝狀態(tài)、血管壁損傷及血液淤滯有關(guān)。雖然惡性腫瘤患者VTE發(fā)生率明顯升高，但不同腫瘤患者之間卻有顯著差別，即便是同一患者在惡性腫瘤進(jìn)程的不同階段也存在明顯差別。本文就已知的腫瘤患者并發(fā)VTE的相關(guān)臨床危險(xiǎn)因素、實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記作以綜述，旨在早期發(fā)現(xiàn)及早期治療VTE，從而改善惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期。

1 VTE的發(fā)生時(shí)間

一項(xiàng)研究〔1〕報(bào)道惡性腫瘤診斷后3個(gè)月內(nèi)VTE的危險(xiǎn)性最高，OR 為 53.5(95%CI，8.6～334.3)，3個(gè)月 ～1年及1年～3年分別降至14.3(95%CI，5.8～35.2)及3.6(95%CI，2.0～6.5)。在一項(xiàng)近期實(shí)行的包括235 149例惡性腫瘤患者的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)血栓栓塞在惡性腫瘤診斷后的最初幾個(gè)月高發(fā)，隨著時(shí)間推移血栓栓塞的發(fā)病率逐漸降低〔2〕，從而進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論。

VTE高發(fā)于惡性腫瘤診斷的最初階段，考慮一方面與腫瘤本身分泌的組織因子(TF)、癌促凝物(CP)、腫瘤壞死因子(TNF)侵犯血管，腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)異常等激活凝血途徑相關(guān)，另一方面與手術(shù)、化療等治療干預(yù)相關(guān)。

2 VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素

2.1 惡性腫瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.1.1 惡性腫瘤的類型 目前研究表明，不同類型的實(shí)體腫瘤其VTE的發(fā)生率具有較大差別。罹患肺、卵巢、腦、胰腺、胃、腎臟、結(jié)腸惡性腫瘤的患者VTE發(fā)生率較高，其中胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)最高，起源于頭部、頸部和膀胱的癌癥患者VIE發(fā)生率較低〔3，4〕。以往的VTE研究主要圍繞著實(shí)體腫瘤，近期許多研究表明罹患血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦較高〔1〕。一項(xiàng)針對(duì)住院患者的研究表明，大于1/3的VTE事件發(fā)生于非霍奇金淋巴瘤及白血病患者中〔5〕。

此外，針對(duì)同一部位的惡性腫瘤，不同的組織類型亦與VTE的發(fā)生率相關(guān)。有研究〔6，7〕表明非小細(xì)胞肺癌患者中，腺癌發(fā)生VTE的概率較高，其原因可能與腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的黏液導(dǎo)致促凝血因子分泌增加有關(guān)。

2.1.2 惡性腫瘤的分期 分期是VTE發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素〔4〕。進(jìn)展期惡性腫瘤患者VTE發(fā)生率最高〔8〕。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，肺癌患者VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與其分期明顯相關(guān)，早期肺癌患者占肺癌患者VTE總發(fā)生比例的31.5%，而中晚期肺癌患者占68.5%〔9〕。但亦有研究報(bào)道，在非臥床的、一般狀態(tài)較好、并接受化療的腫瘤患者中，腫瘤分期晚并不是VTE的發(fā)生危險(xiǎn)因素。針對(duì)院外治療的卵巢癌患者腫瘤分期與VTE發(fā)生之間也未見(jiàn)明顯相關(guān)性〔10，11〕。所以，惡性腫瘤分期與 VTE發(fā)生之間是否存在直接關(guān)系，還是由于腫瘤晚期的患者一般狀態(tài)差、活動(dòng)較少所致，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 治療相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.2.1 住院治療 住院治療會(huì)顯著增加惡性腫瘤患者的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在針對(duì)1995～2003年美國(guó)住院治療患者進(jìn)行的研究(樣本量大于100萬(wàn))后發(fā)現(xiàn)，VTE發(fā)生率提高了28%，而肺栓塞發(fā)生率從0.8%升至1.5%。接受住院治療的腫瘤患者中，VTE的總體發(fā)生率為4.1%，其中包括3.4%的深靜脈血栓和1.1%的肺栓塞〔12〕。上述結(jié)果一方面與住院患者活動(dòng)度減低有關(guān)，另一方面與患者治療干預(yù)相關(guān)。

2.2.2 手術(shù) 手術(shù)及其術(shù)后階段VTE高發(fā)。全身性重大手術(shù)、腹部、盆腔或胸部手術(shù)需要全身麻醉至少30 min，VTE發(fā)生的危險(xiǎn)增加21倍〔13〕。值得注意的是，在最近的報(bào)道中，手術(shù)相對(duì)于其他危險(xiǎn)因素而言并非 VTE的主要危險(xiǎn)因素〔14～16〕。與化療患者突然升高的VTE發(fā)生率相比，就絕大多數(shù)腫瘤術(shù)式而言，發(fā)生VTE的幾率是相對(duì)穩(wěn)定的〔12〕。這可能與手術(shù)過(guò)程中遵守的VTE預(yù)防措施相關(guān)，并不意味著腫瘤手術(shù)與VTE無(wú)關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有常規(guī)的VTE預(yù)防的情況下進(jìn)行手術(shù)，無(wú)癥狀深靜脈血栓和致死性肺栓塞的危險(xiǎn)性增加〔17〕。接受手術(shù)治療的惡性腫瘤患者中，術(shù)后VTE的危險(xiǎn)因素包括年齡＞60歲、VTE史、晚期惡性腫瘤、麻醉持續(xù)時(shí)間＞2 h、臥床休息時(shí)間＞3 d。需要注意的是，40%的VTE發(fā)生于術(shù)后21 d后〔18〕。

2.2.3 化療 一項(xiàng)研究結(jié)果表明，與普通的人群相比接受化療的惡性腫瘤患者其VTE的發(fā)生危險(xiǎn)增加6.5倍〔19〕。VTE發(fā)生率較高可能與特定的化療藥物相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究提示，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案與VTE的發(fā)生具有明顯的相關(guān)性。即使同是鉑類藥物，VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦不同，接受順鉑的患者其VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于接受奧沙利鉑的患者〔20〕。吉西他濱同樣具有明顯的血栓及血管毒性〔21，22〕。在近期的一項(xiàng)回顧性研究中顯示，在沒(méi)有進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療的患者中，應(yīng)用吉西他濱的患者8.1%發(fā)生了VTE，應(yīng)用鉑劑為基礎(chǔ)的化療方案中VTE發(fā)生率7.0%，而在吉西他濱聯(lián)合順鉑或者卡鉑的患者中發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)升高至10.2%〔23〕。

2.2.4 放射治療 目前只有國(guó)外少數(shù)幾項(xiàng)研究評(píng)估了接受放射治療的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)包括66 329名腫瘤患者的多中心研究表明，放射治療不會(huì)增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔14〕。此結(jié)果在另一項(xiàng)研究中也得以證實(shí)〔24〕。但國(guó)內(nèi)尚缺乏該類患者發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。

2.2.5 靶向治療 沙利度胺與地塞米松或化療藥物合用時(shí)有較高的VTE發(fā)生率，可達(dá)12% ～28%〔25～27〕。方案中包含鏈霉素，患者伴有11號(hào)染色體異常均是沙利度胺相關(guān)VTE的危險(xiǎn)信號(hào)〔28〕。雷那度胺也與VTE發(fā)生率有著明顯的相關(guān)性，可達(dá)5% ～75%〔29，30〕。此外，在一項(xiàng)大樣本數(shù)據(jù)匯總分析中發(fā)現(xiàn)，接受貝伐單抗治療的惡性腫瘤患者亦具有明顯升高的VTE發(fā)生率〔31〕。

2.2.6 外源性激素及其類似物治療 在一項(xiàng)對(duì)大于800萬(wàn)婦女的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，與未曾應(yīng)用避孕藥物的人群相比，單獨(dú)應(yīng)用孕激素類避孕藥的人群，其VTE發(fā)生率未見(jiàn)升高，口服左炔諾孕酮人群中發(fā)生VTE概率為正常對(duì)照組的3倍。而口服去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮避孕的人群中，發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)為正常對(duì)照組的6倍。發(fā)生VTE概率與應(yīng)用藥物類型及方案有關(guān)〔32〕。在乳腺癌的治療中，他莫昔芬、雷莫昔芬可以顯著降低患有早期乳腺癌婦女的對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率，但同時(shí)增加了患者繼發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)〔33〕。相關(guān)研究證實(shí)，應(yīng)用他莫昔芬與應(yīng)用雷莫昔芬治療的患者相比，前者有更高的VTE發(fā)生幾率〔34〕。

2.2.7 支持治療 促紅細(xì)胞生成素(ESA)是治療腫瘤相關(guān)貧血的常用藥物。有一項(xiàng)納入了6 769名患者的研究〔35〕發(fā)現(xiàn)，接受ESA治療的患者中VTE發(fā)生率高于沒(méi)有接受ESA治療的患者。亦有報(bào)道粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用可以明顯增加患者動(dòng)靜脈血栓發(fā)生幾率(15.2%;175/1 150)〔36〕。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞的輸注同樣可以增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔37〕。

2.2.8 中心靜脈置管 內(nèi)置血管通道設(shè)備例如中心靜脈導(dǎo)管已被廣泛用于惡性腫瘤化療患者。中心靜脈置管有助于更好進(jìn)行化療及營(yíng)養(yǎng)支持等，是臨床工作的重要輔助工具，但其本身作為一種異物又能導(dǎo)致靜脈壁損傷、局部血流停滯、血流狀態(tài)改變，甚至成為血栓附著的場(chǎng)所。成年患者中長(zhǎng)時(shí)間中心靜脈置管相關(guān)的VTE發(fā)生率為0.3% ～28.3%。經(jīng)靜脈造影診斷的導(dǎo)管相關(guān)深靜脈血栓(DVT)發(fā)生率則高達(dá)27%～66%〔38〕。在近期的一項(xiàng)包括400名攜帶有中心靜脈置管的惡性腫瘤患者的前瞻性研究中，僅有4.3%的患者發(fā)生了有癥狀的中心靜脈置管相關(guān)的DVT〔39〕。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)小樣本研究結(jié)果表明VTE發(fā)生時(shí)間為置管后平均7.4(3～12)w〔40〕。

3 患者自身危險(xiǎn)因素

3.1 并存疾病 在住院患者中，并存疾病對(duì)VTE的發(fā)生具有很大影響，包括:感染、動(dòng)脈血栓栓塞、腎臟疾病、肺部疾病、貧血以及肥胖〔12，41，42〕。在卵巢癌患者中 1種并存疾病發(fā)生 VTE的風(fēng)險(xiǎn)為2.1%，而具有三種并存疾病的患者VTE發(fā)生率為3.9%〔16〕。發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)隨著并存疾病的增多而增加的趨勢(shì)同樣發(fā)生于患有肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌的患者中〔15，43，44〕。

3.2 VTE病史 VTE病史亦是VTE形成的危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)針對(duì)惡性腫瘤術(shù)后患者的研究中發(fā)現(xiàn)，既往具有VTE病史的患者更容易出現(xiàn)新的血栓〔18〕。對(duì)于卵巢癌、前列腺癌以及多發(fā)性骨髓瘤患者亦有相關(guān)的報(bào)道〔45，46〕。在一項(xiàng)針對(duì)肝癌的回顧性研究中，同時(shí)伴有門靜脈血栓的患者與沒(méi)有門靜脈血栓的患者相比，其發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.6倍。此外，動(dòng)脈血栓事件的發(fā)生與VTE事件亦有相關(guān)性〔12〕。

3.3 凝血相關(guān)基因的突變 一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照試驗(yàn)得出的結(jié)論是:伴有因子V Leiden突變較沒(méi)有該基因突變的惡性腫瘤患者更易發(fā)生 VTE(OR=2.2;95%CI，0.3 ～17.8)〔1〕。該結(jié)論在多項(xiàng)研究中被反復(fù)證實(shí)〔47～49〕。此外，凝血酶原基因G20210A突變、抗凝血酶Ⅲ基因突變、蛋白C和蛋白S基因突變、高同型半胱氨酸血癥和纖溶系統(tǒng)遺傳缺陷等也參與VTE形成。

3.4 年齡、性別、種族 年齡＞65歲住院治療的惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)輕度升高〔3〕。有研究報(bào)道手術(shù)相關(guān)的VTE多發(fā)于年齡＞60歲的患者中〔18〕。亦有研究報(bào)道在活動(dòng)度良好的患者群體中，年齡并非VTE高發(fā)的危險(xiǎn)因素〔50〕。

許多研究中證實(shí)，性別與VTE的發(fā)生并無(wú)明顯的相關(guān)性〔4，7，15，50，51〕。盡管如此，女性住院患者的總體 VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻是升高的。也有部分研究證實(shí)惡性腫瘤患者的種族與VTE之間具有相關(guān)性。美籍非洲人具有較高的VTE發(fā)生率，而亞洲/大西洋群島的患者具有較低的發(fā)生率〔12〕。造成這些區(qū)別原因可能與惡性腫瘤的類型、基因多態(tài)性及飲食習(xí)慣相關(guān)。

3.5 體力狀態(tài)與活動(dòng)度 活動(dòng)度少與VTE的關(guān)系早已達(dá)成共識(shí)。在接受化療的肺癌患者中31%體力狀態(tài)欠佳的患者可以并發(fā)VTE，相比之下，在體力狀態(tài)良好者并發(fā)VTE的幾率為15%〔52〕。臥床不到1 w者VTE的檢出率為15%，而長(zhǎng)時(shí)間臥床者為80%〔25〕。術(shù)后臥床時(shí)間大于3 d的患者VTE發(fā)生率高。接受門診治療的患者中，體力狀態(tài)欠佳與VTE的發(fā)生之間并無(wú)明顯相關(guān)性。

4 生物學(xué)標(biāo)記

4.1 血小板及白細(xì)胞數(shù)目 初次接受化療的患者，化療前血小板數(shù)目與VTE的發(fā)生具有明顯相關(guān)性〔50〕。在化療前血小板＞350 000/μl的患者中，將近4%的患者會(huì)在2.5個(gè)月后發(fā)生VTE，其發(fā)生率明顯高于化療前血小板＜200 000/μl的患者的1.25%?；熐鞍准?xì)胞＞11 000/μl，提示該患者具有較高的化療后VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔42〕。

4.2 組織因子 很多研究證實(shí)TF檢測(cè)對(duì)評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)具有樂(lè)觀前景。TF廣泛表達(dá)于各種惡性腫瘤上，胰腺癌患者有較高水平的TF表達(dá)。近似的結(jié)論同樣發(fā)生于卵巢癌患者中〔53〕。在卵巢癌患者中，術(shù)前高表達(dá)TF者其死亡率增加。而TF與預(yù)后的關(guān)系是否只是存在于有限的個(gè)別腫瘤類型中，還是適用于所有類型腫瘤還需進(jìn)一步研究。

4.3 D-二聚體 血液活性成分標(biāo)記，特別是D-二聚體，在惡性腫瘤患者中是升高的〔54〕。與良性結(jié)直腸癌患者相比，結(jié)直腸癌患者具有明顯高水平的TAT以及F1+2〔55〕。術(shù)后這些因子高表達(dá)同樣預(yù)示著術(shù)后DVT的發(fā)生。高水平的D-二聚體的表達(dá)被視為惡性腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)的指征〔56〕。相反，D-二聚體陰性的患者VTE發(fā)生幾率也是較低的，并且這種相關(guān)性可以用來(lái)除外惡性腫瘤患者 DVT的存在〔57，58〕。

4.4 C-反應(yīng)蛋白 C-反應(yīng)蛋白是炎癥反應(yīng)下游階段的標(biāo)記，并被認(rèn)為與心血管事件及死亡率相關(guān)。而在惡性腫瘤患者中，雖然腫瘤患者VTE的發(fā)生與炎癥無(wú)關(guān)，但在一項(xiàng)包括507名癌癥患者的前瞻性研究的多變量分析結(jié)果中，當(dāng)C-反應(yīng)蛋白＞400 mg/dl時(shí)，其與 VTE 發(fā)展密切相關(guān)〔41〕。

4.5 可溶性P-選擇物 可溶性P-選擇蛋白與循環(huán)中腫瘤黏蛋白的相互作用被認(rèn)為是導(dǎo)致Trousseau綜合征的原因〔59〕。在一項(xiàng)針對(duì)新發(fā)的以及復(fù)查患者的研究中發(fā)現(xiàn)升高的P-選擇蛋白預(yù)示著VTE的發(fā)生〔60〕。

4.6 癌促凝物 是一種分子量為68 000的半胱氨酸蛋白酶，可以獨(dú)立激活X因子，從而激活凝血過(guò)程，其活性依賴于維生素K，可以被華法林抑制，主要在肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌和低分化的胚胎組織中表達(dá)。但在腫瘤患者中，其作為腫瘤標(biāo)志物或是預(yù)測(cè)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的作用，尚需大量前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

4.7 胱氨酸蛋白酶抑制劑C 胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin C)，又名胱抑素C，是目前發(fā)現(xiàn)的對(duì)組織蛋白酶B抑制作用最強(qiáng)的物質(zhì)，其生物學(xué)功能主要是調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶活性。在一項(xiàng)包括3 251名患者在內(nèi)的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)被隨訪患者的胱抑素C≥0.87 mg/L時(shí)，其發(fā)生VTE的幾率是胱抑素C≤0.72 mg/L 人群的2.5倍〔61〕。

4.8 白蛋白 腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差，常出現(xiàn)低白蛋白血癥，而白蛋白減低后會(huì)造成血漿膠體滲透壓下降，血液濃縮，血流減慢，促使血栓形成。近期一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)低白蛋白血癥是發(fā)生靜脈血栓的一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素〔62〕。

此外，腫瘤細(xì)胞還可以直接或通過(guò)激活單核-巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生腫瘤壞死因子、白介素-1而損傷血管內(nèi)皮，造成血液高凝狀態(tài)。

5 總結(jié)及展望

本文基于多項(xiàng)國(guó)外臨床研究結(jié)果，而對(duì)于國(guó)內(nèi)腫瘤患者是否適用還需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。根據(jù)國(guó)內(nèi)患者具體狀況，制定相關(guān)危險(xiǎn)因素評(píng)估模型，將對(duì)惡性腫瘤患者早期發(fā)現(xiàn)、早期治療VTE，改善其生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期具有重要指導(dǎo)意義。

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