甲型流感病毒致病機制的研究進展

閆靜（綜述） 陳玲（審校）

（遵義醫學院附屬醫院呼吸二科，呼吸醫學研究室，貴州 遵義 563003）

甲型流感病毒致病機制的研究進展

閆靜（綜述） 陳玲（審校）

（遵義醫學院附屬醫院呼吸二科，呼吸醫學研究室，貴州 遵義 563003）

甲型流感的爆發給人類健康帶來了重大威脅，近年來對甲型流感病毒致病機制的研究已取得了一定進展。本文從甲型流感病毒基因編碼的蛋白質方面簡述病毒致病性的研究進展。

甲型流感病毒；基因突變；致病性

流感病毒屬正粘病毒科，甲型流感病毒基因組為含單股負鏈的RNA病毒，有包膜。根據血凝素（HA）和神經氨酰酶（NA）的不同，甲型流感病毒可分為不同亞型。甲型流感病毒基因組由8個RNA片段構成，編碼11種蛋白質，在病毒識別宿主受體、傳播、復制和致病性等方面起不同作用。

1 血凝素（HA）

血凝素HA特異性識別并結合宿主細胞表面受體，是決定流感病毒能否入侵宿主的關鍵步驟之一。Zhang Y 等研究發現H1N1病毒HA蛋白發生Gln226Arg的改變，使受體結合性由人唾液酸α2-6Gal至禽唾液酸α2-3Gal的轉變，導致病毒無法在豚鼠中傳播，并降低了病毒在雪貂肺組織的復制能力[1]。H3N2亞型的HA H156Q的改變發生抗體逃逸[2]。

2 神經氨酸酶（NA）

NA是鑲嵌在病毒表面的另一個糖蛋白，H5N1亞型NA的致病性與其頸部長度相關，Yumiko M等研究發現高致病性流感病毒H5N1的NA基因頸部變短，對小鼠的致病力增強，但對雞的致病力并不增強[3]。H5N1流感病毒氨基酸位點His274Tyr的改變可以降低病毒對奧司他韋的敏感性[4]。

3 RNA依賴性RNA聚合酶復合體

PB2、PB1和PA構成了RNA依賴性RNA聚合酶復合體，在病毒RNA合成、轉錄及感染等過程發揮重要作用。PB2蛋白由流感病毒基因組第1個節段RNA 編碼，PB2蛋白某些位點單個氨基酸的變化可導致流感病毒毒力有較大的改變，如H5N1發生Asp701Asn突變，可致死小鼠[5]。P B1蛋白由病毒基因組第2個節段RNA 編碼，PA蛋白由流感病毒基因組第3個節段RNA 編碼，也與病毒毒力有關。

4 核蛋白（NP）

NP蛋白為流感病毒的主要結構蛋白，由流感病毒基因組第5個節段RNA編碼，核蛋白NP與病毒基因組RNA及PB1、PB2、PA，參與RNA的復制和轉錄，形成核衣殼蛋白復合體（RNP），包裹著病毒基因組，而且能夠協調病毒的復制、轉錄、裝配及轉運功能。NP蛋白氨基酸的點突變可以改變流感病毒的致病性，高致病性H5N1流感病毒NP蛋白發生Ala 184 Lys突變，可增加病毒的復制及病毒對雞的致病性[6]。

5 基質蛋白（M）

基質蛋白M由流感病毒基因組第7個節段RNA 編碼，其中M1蛋白構成病毒外部骨架。研究證明，流感病毒M1蛋白的C末端經修飾可感染小鼠。

6 非結構蛋白（NS）

NS蛋白是由流感病毒基因組中的第8個節段RNA 編碼，NS1對于甲型流感病毒在細胞水平上與宿主的相互作用起重要作用。利用兩株對雞的致病性有差異的H5N1禽流感病毒的NS基因片段進行單基因替換，發現NS基因在致病性方面起著關鍵作用。

甲型流感病毒的致病力是多種因素相互作用的結果，不僅和病毒有關，宿主也起著重要作用，同時也是各種流感病毒致病因子與多種宿主免疫因子相互協同作用的結果。深入研究甲型流感病毒發病機制，為甲型流感的防控奠定基礎。

[1] Zhang Y,Zhang Q,Gao Y,et al.Key molecular factors in hemagglutinin and PB2 contribute to efficient transmission of the 2009 H1N1 pandemic influenza virus[J].J Virol,2012,86(18):9666-9674.

[2] Wong KK,Rockman S,Ong C,et al.Comparison of influenza virus replication fidelity in vitro using selection pressure with monoclonal antibodies[J].J Med Virol,2013,85(6):1090-1094.

[3] Yumiko M,David E.S,Colleen T,et al.Neuraminidase stalk length and additional glycosylation of the hemagglutinin influence the virulence of influenza H5N1 viruses for mice[J].J Virol,2009,83( 9):4704-4708.

[4] Govorkova EA,Ilyushina NA,Marathe BM,et al.Competitive fitness of oseltamivir-sensitive and -resistant highly pathogenic H5N1 influenza viruses in a ferret model [J].J Virol,2010,84(16):8042-8050.

[5] Steel J,Lowen A C,Mubareka S,et al.Transmission of influ enza virus in a mammalian host is increased byPB2amino acids 627Kor 627E/701N[ J].PLoS Pathog,2009,5: e1000252.

[6] Wasilenko JL,Sarmento L,Pantin-Jackwood MJ.A single substitution in amino acid 184 of the NP protein alters the replication and pathogenicity of H5N1 avian influenza viruses in chickens [J].Arch Virol,2009,154(6):969-979.

R373.1

A

1671-8194（2013）16-0083-02

貴州省耐藥結核病基礎與臨床科研創新人才團隊（[2012]4011）