他汀類藥物的臨床應用研究進展

龐良芳

(武漢市東湖醫院藥劑科，湖北 武漢 430074)

他汀類藥物的臨床應用研究進展

龐良芳

(武漢市東湖醫院藥劑科，湖北 武漢 430074)

他汀類藥物(statins)通過抑制內源性膽固醇合成限速酶還原酶，使細胞內膽固醇合成減少，是治療動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的基本藥物。研究表明，他汀類藥物還存在著非膽固醇依賴的多效性，包括改善血管內皮功能，抑制血管平滑肌增殖，促進血管新生，抗炎，抗氧化以及減輕血管和心肌重構等。本文就他汀類藥物臨床應用作一綜述。

他汀類藥物；臨床應用；進展

心血管疾病如冠心病、高脂血癥、AS等日益威脅著人類健康和生命，他汀類藥物調脂治療是近年來冠心病治療里程碑式的一大進展，可明顯降低心血管事件的病死率，本文就他汀類藥物臨床應用作一綜述。

1 他汀類藥物概況

自1976 年第一個他汀類藥物美伐他汀(mevastatin)問世以來，目前已建立起了日益龐大的他汀家族[1]。現已開發了三代，第一代有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀；第二代有氟伐他汀；第三代有阿托伐他汀、西立伐他汀。其中西立伐他汀因為嚴重的肌病不良反應于2001 年撤市停用[2]。雖然所有他汀類藥物具有相同的作用機理，但是它們在化學性質、藥物代謝動力學、效能、費用等方面區別頗大[3]。降低低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)最強的是阿托伐他汀，其次是辛伐他汀。在臨床需要接受較多藥物的患者，普伐他汀產生藥物相互作用的可能性較小，因為它不被CYP450 酶代謝。臨床上應根據患者具體情況合理用藥。

2 他汀類藥物的調脂作用

他汀又名羥甲基戊二酸單酰輔酶A(Hydroxymethylglutaryl CoA，HMG-CoA)還原酶抑制劑，由于HMG-CoA是合成膽固醇的限速酶，HMG-CoA還原酶可使HMG-CoA轉變為羥甲基戊二酸。他汀類藥物具有羥甲基戊二酸的活性結構，一方面可進入體內水解成相應的活性酸競爭性抑制HMG-CoA還原酶，從而阻斷HMG-CoA的轉化，使內源性膽固醇合成減少，降低血清中LDL-C及總膽固醇的水平。另一方面，他汀類藥物對HMG-CoA的抑制作用可刺激肝臟內LDL受體密度的增加，加快血漿LDL-C的清除，另外LDL受體內還可與LDL-C結合，增加極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)的降解，使VLDL水平下降，由于VLDL是肝內合成三酰甘油的主要載體，因此又會引起三酰甘油水平降低、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)濃度升高，所以他汀類藥物是臨床治療高膽固醇血癥和高LDL-C膽固醇血癥的首選藥物，是臨床上療效明確的調脂藥[3]。有研究顯示，口服羅伐他汀5mg可使大多數高脂血癥患者血漿中LDL-C水平減少42%～52%，三酰甘油降低16%，總膽固醇降低30%，載脂蛋白B2減少33%，HDL-C提高8%～13%。多個隨機雙盲和安慰劑對照的臨床研究均證實，汀類藥物能顯著降低高脂血癥患者的病死率及其心血管事件的發生率。

3 他汀類藥物的多效性作用

隨著他汀類藥物臨床應用的增多及基礎研究的深入，人們發現他汀類藥物產生的獲益遠大于降脂作用本身，并且觀察到使用他汀類在其降脂作用尚未顯現時即可產生獲益，提示他汀類有獨立于降脂作用之外其他作用，稱之為他汀類藥物的多效性(Pleiotropiceffects)。現已發現和證實的作用包括改善血管內皮功能、抗炎作用、抑制血小板功能、抑制血栓形成、抗氧化和穩定動脈粥樣硬化斑塊等。

3.1 改善血管內皮功能

血管內皮細胞損傷脫落和功能異常，引起炎性細胞黏附、血小板聚集和凝血亢進是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)主要病理生理基礎。內皮細胞功能失調是發生動脈粥樣硬化的始動環節，動脈粥樣硬化又可加重內皮功能失調。研究發現，在臨床發生ACS早期他汀類藥物可通過改善內皮細胞合成與分泌，穩定動脈粥樣硬化病灶，由此減少急性冠狀動脈事件再次發生[4]。他汀類藥物改善內皮功能的機制是通過抑制異戊二烯類的合成，上調內皮型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，eNOS)的表達及其活性，增加內皮細胞中一氧化氮(NO)的合成；并抑制內皮細胞中超氧陰離子的生成，減少NO的滅活，介導血管舒張，抑制平滑肌細胞增殖和遷移，并抑制白細胞向血管內皮趨化及血小板的黏附聚集，從而發揮改善內皮功能的作用。

3.2 抑制炎癥

ACS患者的白細胞、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎性反應標志物一般均較高，提示病變中炎癥的病理特征，研究發現他汀類藥物對多種炎性因子具有調節作用[5]。其作用機制包括：①抑制黏附分子表達，如P-選擇素、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、巨噬細胞黏附分子-1(Mac-1)、單核細胞等，從而減少血管內皮損傷；②抑制巨噬細胞生成細胞因子、降低巨噬細胞活性，穩定動脈粥樣斑塊；③CRP。血清超敏C反應蛋白與血管炎的發生有關，可預測ACS的發生、發展及預后。此外，他汀類藥物還能有效調節保護性細胞因子而抑制炎性反應，如IL-10。

3.3 抑制血小板聚集和血栓形成，增強粥樣斑塊穩定性

他汀類藥物可改變動脈粥樣斑塊中脂質核心的容量、成分及機械特性。使危險斑塊變成穩定斑塊，從而減少急性心血管事件發生[6]。他汀類藥物影響血小板和凝血/纖溶系統，其可能為[7]：他汀類藥物可以上調eNOS而抑制血小板聚集和血小板活性下調，降低血小板膜的膽固醇含量而增加膜的流動性從而抑制血小板聚集；降低凝血過程中多種凝血因子活性，如降低組織因子、Ⅶ、V 因子活性；他汀類藥物降低纖維蛋白原水平、增強組織型纖溶酶原激活物(t-PA)的表達、抑止纖溶酶原激活物抑制劑(TFPI)的表達[8]。

3.4 抗氧化作用

大量體內、體外實驗均證實，他汀類藥物通過抑制合成氧自由基的酶和上調抗氧自由基酶活性，減少血管氧自由基[9]。同時在信使核糖核酸(mRNA)和蛋白質水平上調過氧化氫酶、對氧磷酶等抗氧化酶的活性，從而發揮其抗氧化作用。氧自由基可誘導炎性遞質釋放，激活趨化因子，參與細胞凋亡、增殖、分化等多種功能。

3.5 抑制泡沫細胞形成LDL

進入內皮下，吸引單核細胞進入血管壁，并引發一系列炎性反應，單核巨噬細胞吞噬氧化的LDL，形成泡沫細胞，泡沫細胞死亡后釋放游離的LDL，形成脂質核心[10]。他汀類藥物通過抑制甲羥戊酸的合成抑制泡沫細胞，在防治動脈粥樣硬化過程中起重要作用。

3.6 抑制心肌重塑及心肌細胞凋亡

大量動物實驗顯示他汀可減輕心力衰竭大鼠的心臟重量、增加EF值、抑制心肌重塑和減少心肌細胞凋亡[11]。研究指出，普伐他汀可能通過降低基質金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9的水平和活性以及抗氧化作用，從而防止和抑制左心室重構。新近研究指出，人冠狀動脈中，氟伐他汀也可以激活核因子E2相關因子2(Nrf2)，使抗氧化反應元件(ARE)驅動的轉錄活性升高而介導抗氧化作用[12]。

4 不良反應

隨著對他汀類藥物研究的不斷深入，其不良反應的報道也呈上升趨勢。比較嚴重的不良反應主要有肝損傷、肌病和神經系統不良反應等；其他常見不良反應有腹脹、腹瀉、便秘、頭痛、失眠、皮疹、血栓性血小板減少等。

4.1 肌病

肌病包括肌炎和橫紋肌溶解，是HMG-CoA還原酶抑制劑所致的最典型且嚴重的不良反應，臨床表現為肌無力、肌痛、無尿、血清肌酸激酶(CK)升高等，發生率約為1%。他汀類藥物與CYP450的一種基因亞型(CYP3A4)抑制劑或底物合用，會增加肌病的發生率，可能是因它們抑制了他汀類藥物的代謝，使其血藥濃度升高[13]。這些藥物包括：環孢素、紅霉素、克拉霉素、奈法唑酮、抗真菌藥和蛋白酶抑制劑，貝特類、煙酸亦會增加肌病發生的危險性。據報道辛伐他汀與吉非貝齊、胺碘酮、紅霉素、煙酸、氟康唑這些藥物合用時發生橫紋肌溶解的情況屢見不鮮。據報道，吉非貝齊與他汀類藥物合用會增加后者的最大血藥濃度，吉非貝齊與瑞舒伐他汀和西立伐他汀聯用時，他汀類最大血藥濃度可升高2～3倍。

4.2 血栓性血小板減少性紫癜

此不良反應少見。據文獻報道，某男性高膽固醇血癥患者，給予辛伐他汀10mg，po，bid，第2次服用后面部、胸部、肢端即出現彌漫性瘀斑，經檢查血小板較少，＜10×109/L，提示洛伐他汀、辛伐他汀與雙香豆素類抗凝藥物合用時，應及時調整抗凝藥劑量。

4.3 精神抑郁

4例女性高脂血癥患者，每晚服用普伐他汀1mg，治療12周時出現精神抑郁癥狀。其中1例因伴有高血壓而加服依那普利治療，精神抑郁加重，產生自殺念頭，8周后停用普伐他汀，未用抗抑郁藥，用藥l0w后癥狀改善。

4.4 感覺異常和脫發

22例高脂血癥患者服用辛伐他汀出現感覺異常，多發生于面部、頭皮、舌頭和四肢，臨床表現為麻木感、燒灼感、皮膚過敏或疼痛。出現反應的時間各不相同，從用藥當天到治療1年不等，并有16例高脂血癥患者服用辛伐他汀引起脫發，女性占13例，出現癥狀時間為3d～15個月。

5 展 望

雖然他汀類藥物的有些作用機制還不是完全清楚，而且還有很多關于這類藥物的大樣本臨床試驗正在進行之中，但是已完成的臨床試驗已有力的證實了其對心腦血管病的防治均存在明確的有益影響。我們相信他汀類藥物的應用前景一定會更加光明。

[1] 仝其廣.他汀類藥物的安全性問題[J].中國實用內科雜志,2007, 27(9):655.

[2] 鄙琳,曹立亞,雷建軍,等.9種常見調血脂藥之間的比較[J].中國循證醫學雜志,2005,5(1):8-21.

[3] Zhou Q,Liao JK.Pleiotropic effects of statins.-Basic research and clinical perspectives- [J].Circ J,2010,74(5):818-826.

[4] Giannotti G,Landmesser U.Endothelial dysfunction as an early sign of atherosclerosis[J].Herz,2007,32(7):568-572.

[5] Chang CZ,Wu SC,Lin CL,et al.Atorvastatin preconditioning attenuates the production of endothelin-1 and prevents experimental vasospasm in rats[J].Acta Neurochir (Wien),2010,152(8): 1399-1406.

[6] Erbs S,Beck EB,Linke A,et al.High-dose rosuvastatin in chronic heart failure promotes vasculogenesis,corrects cardiac remodelingresults from a randomized,double-blind,and placebo-controlled study[J].Int J Cardiol,2011,146(1):56-63.

[7] Matsumura M,Fukuda N,Kobayashi N,et al.Effects of atorvastatin on angiogenesis in hindlimb ischemia and endothelial progenitor cell formation in rats[J].J Atheroscler Thromb,2009,16(4):319-326.

[8] Thuc LC,Teshima Y,Takahashi N,et al.Mitochondrial K(ATP) channels-derived reactive oxygen species activate pro-survival pathway in pravastatin-induced cardioprotection[J].Apoptosis,2010, 15(6):669-678.

[9] Sun YM,Tian Y,Li X,et al.Effect of atorvastatin on expression of IL-10 and TNF-alpha mRNA in myocardial ischemia-reperfusion injury in rats[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,382(2): 336-340.

[10] Liao JK,Laufs U.Pleiotropic effects of statins[J].Annu Rev Pharmarcol Toxicol,2005,45(1):89-118.

[11] Watanabe T,Yasunari K,Nakamura M.Antioxidative actions of statins: Polertial mechanisms for antiathersclerotic effects[J].Mini Rev Med Chem,2006,6(5):505-508.

[12] Fujiwara T,Saito S,Osanai T,et al.Decreased plasma and cardiac matricmetallo proteinase activities in patients with coronary artery disease and treated with pravastatin[J].Eur J Pharmaco,2008,594 (1/3):146-151.

[13] Alsheikh-Ali AA,Maddukuri PV,Han H,et al.Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes,rhab domyolysis,and cancer:insights from large randomized statin trials[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(5):409-418.

R972

A

1671-8194（2013）25-0064-02