實效研究與中醫臨床研究

謝雁鳴，魏 戌，王永炎

(中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700)

隨著循證醫學發展，許多新的名詞術語如“真實世界研究”(real world study，RWS)、“比較效益研究”(comparative effectiveness research，CER)應運而生，這些新的概念均強調臨床實際情況，更為關注研究結果的外推性。近年來，面臨市場中眾多相似藥效作用的藥品、醫療器械以及其他醫療方法的涌現，臨床醫生在決定最佳醫療方法選擇時面臨前所未有的挑戰，醫療成本的支出與獲得的實際臨床效果不成正比，國外學者提出“Outcomes Research”的概念，中文譯名尚未統一，但部分學者譯為“實效研究”，旨在獲取廣泛人群的臨床實際證據。

實效研究受到了國內外學者的密切關注。1995年，成立了國際藥物經濟學與實效研究協會(InternationalSocietyforPharmacoeconomicsand Outcomes Research，ISPOR)［1］，旨在評價衛生經濟學與醫療干預效果，增加醫療的效力、效果與公平性，為決策制定者提供有用的信息。2011年和2012年3月，中國醫師協會和美國華斯泰生命策略研究所在上海連續舉辦了兩屆“中國實效研究和循證醫學高峰會議”。2012年5月，中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所舉辦了“中醫臨床實效研究專題研討會”，會上介紹了實效研究的背景以及中醫臨床實效研究的范例，如中藥注射劑安全性監測注冊登記研究、醫院HIS數據庫回顧性研究、缺血性中風3年隨訪研究、骨質疏松癥社區人群調查研究，與會代表就中醫臨床的實效研究方法學問題進行了深入交流。

循證醫學以證據為基礎，最佳的醫療決策應是以較高的證據等級結果為支撐。實效研究是循證醫學的繼承與發展，既突出了證據的外推性，又強調了以患者為中心的個體化醫療實踐和價值觀。本文重點介紹實效研究的研究目標、研究類型及帶來的好處、面臨的挑戰，并結合中醫臨床研究的特點，討論中醫臨床實效研究應關注的內容。

1 實效研究的目標

由于全球新注冊的醫療產品和醫療設備數量迅速增加，“非最佳治療”以及“過度治療”使得醫療成本急劇增加，醫療資源浪費嚴重，某些療法在廣大人群的使用時發現其風險大于受益。許多西方國家意識到這些問題后開始尋求醫療改革，不僅關注“真實世界”中治療的有效性、安全性、經濟性，而且解決的關鍵問題是患者如何感覺更好或者活得更長，其中患者的生活質量、機體功能狀況及其滿意度是醫學決策中重要的內容［2］。

2001年，美國醫學研究所(institute of medicine，IOM)出版的《跨越品質的鴻溝:21世紀一種新的醫療體系》一書［3］，明確了實效研究的主題，將安全性、效果、公平性、有效性、時間性(患者得到醫療服務的時間)以及患者為中心作為高質量醫療體系的關鍵屬性，實效研究始終以患者作為主體，考慮的是“患者感覺怎樣，患者能做什么”。

2010年，美國 PCORI給出了定義［4］:以患者為中心的實效研究是幫助患者及其家屬有效溝通，作出可靠的醫療決定，并有權力去評估醫療決策的價值。實效研究主要回答四個問題:(1)考慮到患者的個體特征、病情以及喜好，患者應該預料到什么將會發生?(2)患者的選擇是什么，潛在的風險受益比如何?(3)患者能做什么來改善對其最重要的臨床結局?(4)臨床醫生怎樣對患者的健康狀況和醫療保健作出最佳的決策?簡而言之，重視個體化治療，追求實際臨床效果，輔助患者作出醫療決策是實效研究的特點，最終使患者獲益，減輕疾病帶來的社會與家庭負擔。

此外，國外擁有大量的醫療保險數據庫或者電子病歷數據庫［5］，能夠用于研究罕見事件，以及常規醫療環境下的治療效益，研究花費少且周期較短，然而對于數據庫利用不夠，研究方面仍然面臨一些問題，如有效性評價、混雜與缺失數據處理。這些也是實效研究需要解決的問題。

2 實效研究的類型

2.1 比較效益研究

比較效益研究是在“真實世界”的環境下，對于預防、診斷、治療與監控疾病的不同干預措施和醫療技術，比較效益與風險的研究方法，是以患者為中心的實效研究［6］。2007年10月15日，美國國會研究服務部(Congressional Research Service)提交了題為《比較臨床效益與成本效益研究:背景，歷史，概述》的報告，指出CER是在常規條件下測量的治療效果，并且 cost-effectiveness analysis與 cost-benefit analysis是兩種常用的成本分析方法［7］。2010年11月，美國國家藥品委員會(National Pharmaceutical Council，NPC)將CER作為實效研究的典范寫入醫療改革法中，為醫療決策提供依據［8］。注冊登記式研究(Registy Study)是CER的一種方法，針對特定目的非選擇性地納入患者，樣本量較大，偏倚較小，主要適用于藥品/醫療器械的上市后再評價研究，疾病的遠期隨訪研究等。

“以病人為中心”、“關注病人動態”、“異質性病人群”、“關注病人價值”是CER的實質，明確提出臨床研究必須視個體病人為主要的原始分析和解釋單元［9］。CER還能夠衡量臨床效益與經濟成本之間的關系，不同治療措施的療效基本相等時，應選擇低費用的療法;不同治療措施的療效出現差異，且費用基本相等，應選擇較好療效的療法，而高效益、低成本是醫療決策的終極目標。此外，衛生經濟學的指標較多，根據研究目的需要選擇與效益相關的指標，如質量調整生命年等。

2.2 電子數據庫分析(electronic database analysis)

回顧性的觀察性研究可以展現臨床常規治療信息，適合于觀察廣泛人群中哪一種有效的干預措施更好，患者不同亞組的受益和風險大小。電子數據庫分析是實效研究的常見類型，如醫院信息系統(Hospital Information System，HIS)。

醫療電子數據庫的優點在于樣本量大、信息量大，與隊列研究相比所需要的經費相對較少，可以發現廣大患者用藥后的安全性情況以及罕見疾病的治療效果，缺點則是非隨機化的研究，混雜因素與缺失數據較多。電子數據庫主要適用于醫生處方用藥分析，藥物不良反應發現與風險管理等方面。

2.3 用藥依從性研究(medicine adherence study)

用藥依從性［10］是指患者遵循醫生制定的給藥方案，與規定的給藥間隔時間、給藥劑量相一致的程度，與用藥的持久性(medicine persist)不同，后者是指從開始服藥到停止治療的時間周期。用藥依從性直接關系到治療產生的實際效果，在常規條件下觀察患者結局的轉歸，是否用藥，選擇什么藥物均是由患者自主選擇，到底哪些因素影響疾病預后，這些均是實效研究的重點。

2.4 患者報告結局(patient reported outcomes，PRO)

PRO是從患者角度提供有關治療效果和安全性情況的證據，患者的反應不為醫生、研究者及其他人員解釋，主要應用于臨床療效的判斷和報告不良反應等方面，現已被國內外醫學界廣泛接受。實效研究重視患者自我感受的表達，而PRO測量工具是患者主觀感受表達的載體，近年來PRO測量工具的研發與驗證越來越受重視。

2012年3月28日，ISPOR研究小組［11］發布了《用于評估兒童與青少年PRO測量工具的研發與實施》(草案)，根據患兒不同年齡段設置了易理解的健康相關術語，提供了能夠反映疾病發生頻率、病情程度等內容的插圖和圓圈，供患兒表達主觀感受進行臨床評價，本草案詳細描述了對于兒童PRO評價的內容。

2.5 經濟學評價(economic evaluation)與模型研究(modeling studies)

衛生經濟學評價也是實效研究的主要類型之一，ISPOR成員普遍認為臨床實效研究應該用來評價效果(而不是效力)，包括臨床結局的測量、直接從研究對象身上獲得的醫療衛生資源使用情況以及健康狀態效用［12］。數學模型廣泛應用于藥物經濟學評價研究，是制定決策的重要來源，ISPOR制定了決策分析模型的實踐原則。該研究小組由具有豐富經驗的模型研發人員與用戶組成，來自于北美與歐洲多個國家的學者或者企業人員確立了模型質量評價的標準，包括三個內容:模型構建，用作輸出至模型的數據，模型檢驗［13］。

3 實效研究帶來的益處

實效研究更為關注患病的個體對象，實效研究對患者、臨床醫生、醫院、醫藥公司均能產生有益的影響，實現互進共贏。

患者通過實效研究能夠參與到醫療決策中，以前完全聽取醫生的意見，現在則有權利知曉治療手段的利弊，了解可能出現的預后，從而決定是否接受治療，并且有充分表達自身感受的機會。實效研究提高了證據的強度，更接近于“真實世界”的環境，臨床醫生通過不斷學習可提高對于循證醫學與實效研究的認識，勢必加強與患者的溝通，與患者聯系更緊密，通過撰寫高質量的論文進行學術水平的提升。醫療機構嚴格遵循臨床實踐指南及臨床路徑來開展醫療工作，既要利用有限的醫療資源，又要竭力去尋找有效、安全、經濟的療法提供醫療保健服務，提高醫療質量。同時，為最佳實踐及決策產生證據的實效研究［14］，也為醫藥公司搭建了平臺，制藥企業能夠充分利用科研單位與大學、醫療機構等優勢資源，將科學研究成果轉化為適應市場需求、符合患者利益的產品，從而提高了產品的利用度，為醫療提供了現實有效的途徑。

4 實效研究面臨的挑戰

實效研究在歐美政府、學術界和產業界越來越多地受到重視，為患者、臨床醫生、醫院、科研機構、醫療公司均帶來了新的機遇，但是在實際研究中也遇到了新的挑戰。

首先是研究納入的人群與樣本量，實效研究需選擇異質人群，包括納入少數種族、患者多種基礎疾病、老年人、兒童等特殊人群，減少因人群限制引起的健康差異。同時要考慮基于生物統計學估算和人力、財力、物力可及的樣本含量。二是更多研究中心的協作，甚至是跨國多中心的合作，研究方案保證統一實施。必須遵循中醫臨床實踐指南或者臨床路徑，形成規范的治療方案，選擇同一級別水平的醫院作為研究中心，接近臨床實際的常規條件下進行實施。三是質量控制。國內大規模的實效研究開展較少，研究者尚無足夠的經驗，包括如何保障原始數據的及時上報、如何保證受試者的遠期隨訪，均對研究者提出了新的挑戰。四是基于較大信息量的數據庫整理與分析。醫院HIS系統數據庫最能反映“真實世界”的特征，名詞術語標準化工作是事后介入統計分析的前提，如何在海量的數據庫中去挖掘藥品的有效性、安全性內容，方法學是最大挑戰。國外學者針對這一難題［15］，提出運用傾向性評分法(propensityscores)、逆概率加權法(inverse probabilityweighting)、工具變量 (instrumental variables)等方法來處理混雜因素。

5 實效研究對中醫臨床研究的啟示

實效研究符合循證醫學的要求，仍然強調最佳的外部證據(best research evidence)、醫生的臨床經驗(clinical expertise)、患者固有的價值觀(unique values)有機結合，關注患病的個體，追求實際臨床效果，重視研究結果的外推性。中醫學的基本特點是整體觀念與辨證論治，是以整體論為指導，關注患病的人，重視個體狀態變化特征，根據患者具體情況選擇個體化的干預措施，這與實效研究的特點有相似之處。

中醫臨床實效研究應關注實際效果的設計與評價，效力評價是實現效果評價的基礎。“十一五”國家科技支撐計劃中醫藥領域項目涵蓋重大疾病中醫綜合治療方案的示范研究、疑難病中醫干預及療效評價研究、中醫治療常見病研究，部分實施方案發揮中醫綜合調節和辨證論治的優勢，運用中藥、針灸、推拿、手法等不同的干預措施，形成綜合治療方案或疾病預防方案，納入、排除標準更為寬泛，試驗設計和評價更貼近于“真實世界”。試驗設計方面，實用性隨機對照試驗、隊列研究、注冊登記研究、上市后再評價研究、遠期隨訪研究均屬于實效研究的范疇;療效評價方面，應盡量選擇病死率、病殘率、生存質量等重要結局，進行多元結局指標的測量。

5.1 尊重患者主觀意愿，關注患者生存質量、心理功能

“因人制宜”，是中醫學“三因制宜”的重要內容，主要是根據患者的年齡、性別、體質等不同特點來治療疾病。循證醫學的三要素中提及了患者的價值觀，主要是指患者的喜好、關注和期望，因此醫生在臨床決策前必須予以考慮，干預措施應結合患者的病情特點和患者的意愿來選擇，突出患者的重要地位。中醫臨床診療時應首先考慮患者對于治療方法的可接受程度，使患者充分知曉不同療法的受益與風險，其次才著眼于哪一種方法更有效。

實效研究重視臨床結局、患者功能狀態、生存測量、患者滿意度的測量［16］。在中醫臨床療效評價中，病證結合是評價模式之一，評價指標以國內外公認的疾病療效指標、中醫證候與癥狀評價為主要內容。然而常常缺少對于患者生存質量以及心理健康的評價，這些方面卻能反映中醫治療的優勢。“中醫藥治療重癥肌無力的臨床評價研究”課題引入了生存質量、PRO評價的內容，應用中華生存質量量表、SF-36與中醫重癥肌無力PRO量表，觀察中醫藥對患者的影響。

5.2 符合中醫臨床實踐特點，體現結果的可推廣性

解釋性隨機對照試驗一直被認為是確定臨床療效的標準設計方法，臨床驗證性試驗使確有療效的中醫藥療法的有效性與安全性被證實。然而理想狀態下的臨床試驗排除了脆弱人群如老人、兒童等，患者之間的同質性較好，并且樣本量較小，藥物是在中、低劑量下使用，隨訪時間較短，常常是針對某一發病階段，尤其無法解決在常規條件下哪一種療法更有效的實際問題。863課題“缺血性中風早期康復與避免復發中醫方案研究”整合并優化既往中風病康復研究成果，規范了缺血性中風病急性期、恢復期的中醫康復方案，在康復評估系統指導下臨床醫生能夠根據不同情況快捷、高效地選用個體化的康復措施，干預措施更符合臨床實際情況，更易于推廣和應用。

中醫臨床實效研究也應重視高質量的觀察性研究設計方法，驗證臨床常規條件下中醫治療效果以及安全性，研究結論才能具有可推廣性。為了獲得中藥注射劑的不良反應率，常常需要設計大樣本、長時間的觀察周期，隊列研究、注冊登記研究是主要方法，也彌補了隨機對照研究在上市后安全性研究方面的局限性。隨訪研究對于了解疾病終點結局事件具有重要的意義，明確患者隨訪期治療信息與預后的關系，從而制定行之有效的個體化防治策略。

5.3 挖掘與繼承名老中醫臨床經驗，提升個體化診療水平

醫生的臨床經驗也是循證醫學組成要素之一，是獲得實效證據的前提，因此提高臨床醫師的診療經驗對于形成最佳證據具有重要的意義。在中醫臨床實踐過程中，辨證論治是中醫學的診療特點，名老中醫診療經驗的發掘與繼承是提高中醫師臨床個體化診療水平的重要途徑之一。

名老中醫臨床診療經驗包括辨證論治臨床診療策略、臨床診療行為和臨床診療技術等重點研究內容，其重要性有時不亞于 RCT研究證據［17］。中醫診病重視癥狀與證候、處方用藥規律，包括疾病的中醫辨證要點、治法-方劑-中藥的選擇、方證研究等。名老中醫辨證論治經驗是在充分搜集四診信息且掌握重要診治信息的基礎上積累和總結而成，如傷寒大家劉渡舟先生重視方證對應，但見“嘔而發熱者”即投以小柴胡湯，屢獲良效。利用文獻總結和數據挖掘(如貝葉斯網絡、支持向量機、隱結構模型、無尺度網絡)的方法［18］，深入了解名老中醫辨證論治、處方用藥的經驗，再通過臨床實踐驗證反饋，本身也是循證醫學的過程。

6 小結

實效研究以患者為中心，尊重患者及其家屬在充分知情條件下參與診療決策，目標是提高臨床實際效果，維護患者安全，減輕其經濟負擔。就中醫藥臨床實效研究而言，應努力朝向“真實世界”，仍然需要更多符合中醫臨床實踐特點和高質量的試驗設計范例，提高中醫藥臨床療效，真正實現“惠民”服務。

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