制劑室生產過程偏差分析及管理建議

武曉瓊，李連新

(中國人民解放軍北京軍區總醫院藥劑科，北京 100700)

藥品是特殊商品，其活性成分及劑量的要求非常嚴格，細小的偏差可能引起嚴重的后果，制劑生產單位必須正確地認知偏差、對待偏差，以持續發展的視角來管理偏差。在藥品生產過程中注重偏差的識別，而不是掩飾偏差的形成。如果對偏差控制不利或者沒有控制，如果走向極端，“齊二藥”“欣弗”等事件會在此重演。因此，制劑生產單位重視和實施偏差管理是非常迫切的。

1 制劑生產偏差管理存在的問題

1．1 對偏差管理認識不足

我國藥監部門對制劑生產偏差管理缺乏實施和檢查的經驗，不少制劑單位對偏差管理有一定的畏難情緒，害怕暴露偏差即表明操作行為的不規范，因而對偏差視而不見甚至極力掩飾。大部分制劑生產單位不愿意暴露在偏差管理方面存在的欠缺，具體表現為在各種記錄中故意刪除出現偏差的數據，體現在現場檢查中生產記錄中均為“零偏差”，生產記錄或檢驗記錄中通常為“合格”或“符合規定”。主要是因為我國藥品生產質量管理規范(GMP)實施時間比較短，對這方面沒有明確的要求，工作重點以硬件設施設備規范檢查為主，沒有認識到偏差管理對GMP實施的重要性，認證工作重點設置滯后和GMP發展較晚都制約了制劑單位對偏差管理的認識。

1．2 偏差管理培訓不到位

從GMP認證現場檢查情況可以看出[1]，制劑生產單位在員工培訓方面存在缺陷，盡管在現場檢查中提供了大量的培訓方案和培訓記錄甚至是培訓考卷，但與之相悖的卻是崗位員工不清楚本崗位職責，不知道出現了偏差后向誰匯報或如何處理。這足以證明文件規定和實際操作嚴重脫節，形成了規程、實際運行“兩層皮”現象。沒有明確參與的質量管理理念、有效的偏差處理系統，以及沒有偏差管理職責，是造成偏差管理培訓不到位的主要原因。

1．3 偏差管理程序制訂不合理

通過GMP認證的制劑生產單位均建立了相應的管理文件，基本規定了偏差管理的內容及出現偏差時的上報程序，但文件規定有可操作性不強，程序制訂得略顯寬泛，說明偏差管理意識不夠。實際操作過程中便暴露了其固有的“重外表、輕內在，重形式、輕效果”的弊端。偏差處理流程的完整性決定了偏差，能否在第一時間被發現并得以徹底的調查和有效的管理，因此明確的偏差管理程序是整個偏差管理的基礎內容。

1．4 糾正預防措施不全面

部分制劑單位能夠按照既定的文件要求對出現的偏差進行處理，但偏差處理記錄中體現出偏差處理得并不徹底，對于影響藥品生產工藝的關鍵偏差未經客觀、科學的驗證，一帶而過。例如，在制劑單位現場檢查過程中，檢查員現場發現某藥品生產企業潔凈區存放著同一批號共5桶某中間產品，其中1桶已經明顯發生了細菌污染情況。制劑單位說明已經對該情況進行了調查;而經查詢相關調查記錄，制劑單位僅針對染菌的1桶中間產品進行偏差調查，并未對同批次其他藥液是否染菌及染菌原因進行周密的調查處理。糾正預防措施的實施要點在于消除潛在的不合格風險，避免同類偏差的重復發生，多數制劑單位能夠做到糾正措施，對已經出現的偏差情況，進行分析并整改，但忽視了預防措施的實施，沒有真正地消除再次出現偏差的隱患，往往導致同類偏差重復出現，耗費了大量的管理資源。

2 對制劑生產單位偏差管理的建議

2．1 提高偏差管理認識[2]

經過多年的制劑驗收結果體現，制劑單位廠房設施的維護不到位、主要設備的維護保養不及時，以及隨著生產時間的累積，生產過程對標準規程的漂移均是不可避免的。尤其是非生產工藝(設施設備)偏差潛移默化地促使藥品質量發生變異的概率不斷上升，處理制劑生產單位偏差，應清醒地意識到GMP理念體現了對用戶的最大責任，并非體現在制劑單位的單純效益上。因此產品質量的優劣不僅僅取決于生產工藝的成熟、生產設備的先進、生產環境的理想，更重要的是管理者應從思想意識上重視藥品生產過程中對微小或重大質量波動的嚴格管理，轉變原有“重認證、輕管理”的思想，樹立科學、持續改進的管理理念。

2．2 加強偏差管理培訓

培訓能提高員工對偏差管理的認識，從而提高生產效率和偏差管理效果。制劑生產單位在質量管理、生產管理以及質量職責等方面均對偏差處理進行明確的要求，崗位職責是確保工作有序開展的重要前提，同時也是單位管理規范化的重要內容。在偏差職責管理中，特別要注意單元與單元之間偏差職責規定的銜接，避免形成“職責孤島”。不斷加強質量意識教育，樹立“質量第一”的牢固思想，確立全員參與質量管理理念，提高員工的技術能力和科研積極性;通過偏差的基礎知識教育，加強偏差辨識系統的建設，以確保最終產品質量不受影響，并在后期進行跟蹤和評審，防止同類偏差的重復發生[3];強調糾正預防措施(CAPA)系統管理，同時，應制訂獎懲制度來激勵質量管理人員和生產員工自覺執行偏差處理程序，提高了偏差發現和報告幾率。

2．3 建立科學的偏差管理程序[4]

在全面調查偏差產生原因的基礎上，為了防止同類偏差再次發生，必須建立全面、有效的偏差管理程序，對偏差涉及的過程、同批產品、甚至是相鄰批號或相關批號的產品進行全面的風險評估，有效地規避藥害事件的發生。首先，找到產生偏差的根本原因;其次，在每步工作流程中都有充分的數據或依據支持;再次，所有已確認的具體原因都有了相應改進或預防措施;最后，在實施過程中需要注意所有的措施都應該進行風險評估，對所有措施要通過變更的手段使其標準化和規范化，最終達到保證同類偏差不再發生。只有經得起事件檢驗的糾偏措施，才是全面、有效的糾正預防措施。

3 結語

我國藥品生產偏差規范管理尚屬起步階段，暫時沒有明確的法規要求和技術指南文件，但隨著近年來多起藥害事件的發生，監管部門已逐步關注起藥品生產部門的偏差和變更管理。不斷發生的藥害事件提示我們，在日常監管中都應進一步加強規范藥品生產部門對偏差管理的認知，使其從意識上認同偏差的重要性、接受偏差的存在，加快同國際GMP管理接軌的步伐。

[1]季 軍，楊少偉．偏差調查和變更控制在質量體系中的重要作用[J]．醫藥工程設計，2008，29(4):41．

[2]黎 陽．藥品生產中偏差的制定與管理[J]．中國藥事，2009，23(2):198－201．

[3]吳海燕．藥品生產中的偏差管理和控制[J]．中國獸藥雜志，2010，44(1):59－60．

[4]劉知音，趙紅菊．藥品生產偏差管理現狀調研及分析[J]．中國藥房，2011，22(1):1 －4．