DC-CIK治療惡性腫瘤的進展

全玲麗 唐雪元*

（中南大學湘雅三醫院血液內科，湖南 長沙 410013）

DC-CIK治療惡性腫瘤的進展

全玲麗 唐雪元*

（中南大學湘雅三醫院血液內科，湖南 長沙 410013）

近年來細胞因子誘導的殺傷細胞（Cytokine Induced Killers，CIK）與樹突狀細胞（Dendritic cells，DC）共培養在臨床應用中發現對各個系統的腫瘤顯示出具良好的治療效果，在腫瘤的免疫治療中日益受到人們的重視。本文就樹突狀細胞與細胞因子誘導的殺傷細胞協同（DC-CIK）的作用機制、在各類腫瘤疾病中的研究進展以及接受DC-CIK治療后的療效指標做一綜述。

DC-CIK；療效指標；IL-18；miRNA-146a

如今，各種各樣的腫瘤已成為影響人類健康的重大疾病，從腫瘤一出現人們就開始對其的治療手段進行了各種研究，現階段對癌癥治療的主流模式是進行手術、放療、化療三大手段，但治療效果均不是很理想。因此，探索新型有效、對人體傷害作用小、更加安全的治療腫瘤手段成為腫瘤治療的熱點。生物治療作為癌癥治療三大常規模式之后的有效治療手段，且能夠與三大常規治療模式協同對腫瘤進行治療，成為腫瘤綜合治療中的重要組成部分。本文針對DC-CIK過繼免疫治療在惡性腫瘤領域的一些研究進展做一綜述。

1 細胞因子誘導的殺傷細胞

CIK細胞是由血液或骨髓的單個核細胞在體外與多種細胞因子共同培養獲得的NK樣T細胞。CIK具有體外增殖速度迅速、抗腫瘤能力強、殺瘤譜廣、非MHC限制性殺傷能力及細胞毒性小等優點。隨著對CIK的深入研究，目前已有大量文獻報道將其應用于惡性腫瘤治療的臨床研究[1]。關于CIK細胞的臨床應用范圍現在還處于研究階段，其臨床療效也有待于進一步的臨床實驗結果。

2 樹突狀細胞

DC是目前所知抗原遞呈功能最強的抗原遞呈細胞（antigen presenting cell，APC）。DC除了誘導抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞外，還可通過直接或間接方式影響B細胞的增殖，活化體液免疫應答，有效抵制腫瘤細胞的免疫逃逸[2]。新近研究[3]發現DC細胞與NK細胞相互促進從而增強對腫瘤細胞的的殺傷能力。總之，多項實驗證實以DC細胞為基礎的生物治療具有良好的效果。

3 DC-CIK細胞

雖然大量研究顯示DC和CIK細胞有顯著的抗腫瘤作用，但是在臨床實際運用中卻發現單獨的DC或單獨的CIK細胞治療腫瘤效果并不是如我們所愿。因此，研究者將具有高效殺傷活性的CIK和具有強大腫瘤抗原遞呈能力的DC聯合應用于治療惡性腫瘤細胞。

3.1 DC-CIK細胞治療惡性腫瘤的進展

3.1.1 血液系統：陳海飛等[4]人也發現DC-CIK細胞增殖能力明顯高于CIK細胞，在2.5∶1～20∶1的效靶比范圍，DC-CIK細胞對K562及K562/ADM 細胞殺傷活性均高于單純CIK細胞且殺傷能力與效靶比成正比。

3.1.2 呼吸系統腫瘤：肺癌是導致死亡的首位惡性腫瘤，全球每年有上百萬人死于肺癌[5]。目前肺癌的總治愈率還不足15%，因此尋找新的肺癌治療手段是治愈肺癌的一種重要途徑。尤振宇等[6]對105例中心型非小細胞肺癌患者分別行介入化療聯合DC-CIK生物治療（55例）和介入化療（50例），結果發現介入化療聯合DC-CIK生物治療的有效率和臨床受益率要比單獨介入化療均要高出20%。

3.1.3 消化系統腫瘤：張成磊等[7]經不同細胞因子分別誘導出DC和CIK細胞，熱休克方法處理胃癌MKN-28細胞株并制備腫瘤抗原用于負載DC，與CIK細胞共培養，結果發現效靶比為20:1時，負載MKN-28抗原的DC-CIK（Ag-DC-CIK）組對MKN-28的殺傷活性為遠大于未負載MKN-28抗原的DC-CIK組和單純CIK組，說明以熱休克凋亡腫瘤細胞抗原負載的DC能促進CIK細胞增殖分化，并提高其對胃癌細胞的殺傷活性。

3.1.4 泌尿系統腫瘤：韓正祥等[8]將31例轉移性腎細胞癌（renal cell cancer mRCC）患者運用RT-PCR反應檢測了外周血G250 mRNA為陽性表達情況和接受DC-CIK聯合化療后外周血中G250 mRNA陽性表達情況，結果表明腎癌抗原致敏DC與CIK共培養后的DC-CIK細胞可明顯提高CIK細胞對腎癌的殺傷特異性和殺傷活性。

3.1.5 其他系統腫瘤：侯金程等[9]在探討自體DC-CIK治療鼻腔鼻竇惡性黑素瘤的療效觀察中發現15例接受DC-CIK細胞治療患者中，患者在治療后臨床有效率提高達86%，且能反映人體免疫指標的CD3+、CD4+T細胞和NK細胞及CD4+/CD8+比例均顯著提高（P＜0.01）。

4 免疫療效指標

4.1 IL-18

IL-18主要由巨噬細胞分泌產生的細胞因子，IL-18具有誘到Th1型細胞因子（IFN-γ）的產生，而促進靶細胞對FasL途徑的敏感性，進而促進Fas-FasL途徑介導的NK細胞活性[10]，說明IL-18通過NK細胞間接對腫瘤細胞進行殺傷作用。NK細胞過繼治療的方式對癌癥患者有確切療效，IL-18對NK細胞發揮全部生物學效應至關重要。因此，IL-18是一種潛在的DC-CIK療效指標。

有臨床試驗表明血清IL-18水平影響著癌癥患者的免疫功能。而有研究顯示胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤中的表達明顯高于正常組織，且發現在胃癌患者體內，高濃度的IL-18可以促進腫瘤轉移。因此我們推測一定濃度的IL-18具有一定的抗腫瘤作用，隨著IL-18在體內的積累以及腫瘤對IL-18的耐受性加強，高濃度的IL-18對腫瘤的無殺傷效應。因此，行DC-CIK免疫治療癌癥患者后IL-18水平的變化需進一步的實驗研究驗證。

4.2 miRNA-146a

miRNA-146是第一個被發現在免疫系統中具有調節作用的miRNA，參與了自身免疫性疾病、腫瘤等多種疾病的發展[11]。miRNA-146家族包括miRNA-146a和miRNA-146b，分別位于5號和10號染色體上，兩者僅在3’端存在兩個堿基的差異[12]。目前國內外研究較多的是miRNA-146a。Wang等的研究發現宮頸癌細胞內的miRNA-146a呈高表達，但是研究表明miRNA-146a在不同的腫瘤中的表達不一，在同一腫瘤中miRNA-146a的表達趨勢具有一致性，說明miRNA-146a也是一種潛在的腫瘤治療的療效指標。

5 結 語

目前免疫細胞療法是研究腫瘤治療的重要方向，在腫瘤臨床治療上具有巨大的應用潛力。但DC-CIK屬于個體化治療，存在較多不成熟的因素，如DC/CIK細胞應用比例、DC/CIK細胞回輸途徑、DC-CIK細胞最佳、最有效的培養技術等臨床實際問題以及對免疫監測指標以及DC-CIK細胞免疫治療標準的臨床療效評價還需進一步的探索和研究。

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[5] Pao W,Girard N.New driver mutations in non-small-cell lung cancer[J].Lancet Oncol,2011,12(2):175-180.

[6] 尤振宇,蘇曉輝,劉洋.DC-CIK生物治療輔助介入化療治療中心型非小細胞肺癌的臨床療效觀察[J].腫瘤藥學,2012,2(3):193-196.

[7] 張成磊,陳耀平,楊寶珍,等.熱休克胃癌細胞負載DC-CIK細胞殺傷癌細胞活性的研究[J].檢驗醫學,2012,27(10):849-853.

[8] 韓正祥等.DC-CIK聯合化療對晚期腎癌患者外周血中微轉移表達的影響[J].實用醫學雜志,2012,28(18):3028-3030.

[9] 侯金程,楊麗輝,楊琨,等.樹突狀細胞疫苗聯合細胞因子誘導的殺傷細胞治療鼻腔及鼻竇惡性黑色素瘤的近期療效觀察[J].臨床醫學,2010,30(1):16-18.

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[12] Li L,Chen XP,Li YJ.MicroRNA-146a and human disease[J].Scand J Immunol,2010,71(4):227-231.

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1671-8194（2013）31-0059-02

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