腺苷及腺苷A1受體與針刺鎮(zhèn)痛的相關性研究評述*

韓 晶，王 健，王曉燕，馬萌萌，吳富東△

（1.山東中醫(yī)藥大學，山東濟南 250355;2.單秋華全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室，山東 濟南 250011）

1929年，Drury 等［1］發(fā)現(xiàn)腺苷（adenosine，ADO）是一種很強的血管活性物質，具有舒張血管、降壓、減慢心率等作用，從而引起人們的重視。此后幾十年，隨著人們對腺苷及腺苷受體在生理、病理等各方面的深入研究，發(fā)現(xiàn)腺苷及其受體在參與痛覺信息傳遞和調控過程等方面也發(fā)揮著重要作用。針灸作為傳統(tǒng)醫(yī)學的重要組成部分，在鎮(zhèn)痛方面的應用非常廣泛，而針刺鎮(zhèn)痛的作用機理非常復雜，一直是研究的熱點課題。本研究就腺苷及腺苷A1受體與針刺鎮(zhèn)痛在疼痛信息傳遞中的作用及關系作以綜述。

1 腺苷與腺苷A1受體

腺苷，即腺嘌呤核苷，是由腺嘌呤和戊糖結合而成，既是腺嘌呤核苷酸的前體又是其代謝產(chǎn)物，腺苷結合1、2、3個磷酸后分別稱之為一磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）、三磷酸腺苷（ATP）。腺苷作為一種興奮性神經(jīng)遞質，分布于全身各個部位，其中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布尤為廣泛。它通過與不同受體的結合，從而發(fā)揮神經(jīng)調節(jié)和穩(wěn)態(tài)調節(jié)的雙重作用，在生理和病理條件下都具有重要作用。正常情況下，腺苷參與多種生理功能的調節(jié)，如睡眠、覺醒、焦慮、認知和記憶等。在特定的病理環(huán)境下，如炎癥反應中，腺苷能緩解疼痛，抑制炎癥細胞的激活，從而發(fā)揮重要的鎮(zhèn)痛和保護作用。

腺苷受體（adenosine receptor，AR）是一類G蛋白耦聯(lián)的受體家族，主要分為 A1、A2a、A2b、A3共 4種亞型［2］，其中A1受體與腺苷的親和力最高，二者結合后在痛覺信息的傳遞和調控過程及炎癥反應中具有非常重要的作用。A1受體在各個系統(tǒng)都存在，但在神經(jīng)系統(tǒng)中表達水平最高。在外周，腺苷A1受體在背根節(jié)神經(jīng)元和初級傳入神經(jīng)元上都有表達。在中樞，A1受體在脊髓、海馬、皮質、小腦及紋狀體密度較高，而在上述區(qū)域均有較高水平的阿片受體的表達，因此與阿片受體在分布上的相似性，可能決定了其在鎮(zhèn)痛中的調控作用。

2 腺苷及腺苷A1受體的鎮(zhèn)痛作用

目前國內(nèi)外對嘌呤類物質及其受體在鎮(zhèn)痛效應中的作用引起廣泛關注，腺苷作為一種重要的神經(jīng)遞質，參與了外周及中樞痛覺信息的傳遞和調控，其作用機制主要由A1受體介導。

2.1 腺苷及腺苷A1受體對炎癥痛及神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用

隨著腺苷受體的激動劑和拮抗劑的發(fā)展，大量動物實驗表明，A1受體的激活能在病理性神經(jīng)痛及炎癥痛模型上起到一定的鎮(zhèn)痛作用。Lavand等［3］報道，鞘內(nèi)注射腺苷對炎性痛和神經(jīng)痛均有效，對傳入纖維功能的改變及中樞敏化等效果顯著。Maione等［4］通過在大鼠足底注射福爾馬林復制炎癥痛模型，然后在中腦導水管周圍灰質（periaqueductal grey，PAG）微量注射腺苷A1受體特異性激動劑CCPA，能明顯減輕疼痛性傷害，說明腺苷通過與A1受體的結合，抑制疼痛反應。另外，有學者研究發(fā)現(xiàn)［5］，靜脈注射或鞘內(nèi)注射腺苷A1受體激動劑R－PIA均可以使慢性神經(jīng)狹窄受壓（CCI）大鼠模型的痛覺過敏減輕。因此，不管是炎癥痛還是病理性神經(jīng)痛，腺苷及腺苷A1受體均能起到一定的鎮(zhèn)痛效應。

2.2 腺苷及腺苷A1受體在外周及中樞的鎮(zhèn)痛作用

研究發(fā)現(xiàn)，腺苷及其受體對痛覺信息傳遞及調控在外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有一定的表達。在脊髓水平，A1受體既可經(jīng)過突觸后也可經(jīng)過突觸前機制抑制痛反應。早在1984年，Post［6］研究發(fā)現(xiàn)在小鼠鞘內(nèi)注射NECA可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。隨后，Poon等［7］應用角叉菜膠引起的炎癥痛模型，驗證了腺苷A1受體在脊髓水平的鎮(zhèn)痛效應。吳樂等［8］在急性分離的單個大鼠脊髓背角淺層神經(jīng)元上研究腺苷對GABA激活的全細胞電流的調控作用，發(fā)現(xiàn)腺苷通過激活A1受體，借助細胞內(nèi)Ca2+非依賴性PKC信號轉導途徑，發(fā)揮對γ－氨基丁酸（GABA）電流的抑制作用。Lao等［9］在脊髓切片上觀察到腺苷通過激活中樞突上的A1受體，抑制Ca2+內(nèi)流，從而抑制SP及谷氨酸的釋放，抑制痛反應。在周圍神經(jīng)，Taiwo等［10］的研究證明外周感覺末梢上的A1受體被激活后，可抑制腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase，AC），使胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度下降，進而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。以上研究表明，不管是中樞還是外周，腺苷通過激活A1受體，產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛作用。

2.3 腺苷與嗎啡的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用

從腺苷A1受體的分布可以推斷，在痛覺信息的傳遞和調控過程中，阿片受體系統(tǒng)與腺苷受體系統(tǒng)之間存在相互作用的可能性。近年來的研究也提示，阿片受體和腺苷受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布和作用密切相關［11］。例如，研究發(fā)現(xiàn)嗎啡可誘導神經(jīng)痛大鼠模型在脊髓釋放腺苷，并呈一定的濃度依賴性［12］。Zhang等［13］發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射嗎啡可以減輕神經(jīng)損傷引起的異常性疼痛，其作用機制與活化脊髓內(nèi)腺苷A1受體有關。另外，在脊髓水平，Millan［14］證實，激活 μ 阿片受體（MOR）亦能誘導腺苷釋放。Hwang等［15］的研究表明，鞘內(nèi)注射嗎啡或A1腺苷受體激動劑均可對抗神經(jīng)元損傷引起的疼痛，兩藥聯(lián)用時，嗎啡可以增強A1受體激動劑R－PIA對抗觸覺異常性疼痛的作用，這一研究提示，在脊髓水平阿片受體和腺苷A1受體之間具有一定的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。臨床試驗也發(fā)現(xiàn)注射腺苷可明顯減少術后疼痛患者對阿片的需求［16］。以上結果均表明，腺苷直接參與了嗎啡鎮(zhèn)痛。

3 腺苷及腺苷受體參與針刺鎮(zhèn)痛

近年來，關于電針鎮(zhèn)痛的研究也在不斷深入，那么電針鎮(zhèn)痛的作用機制與腺苷及腺苷受體之間是否具有密切聯(lián)系呢?

Burnstock［17］提出嘌呤類物質及其受體參與電針鎮(zhèn)痛的假說。研究證實，電針的針刺信號是通過感受器及神經(jīng)末梢的興奮傳入中樞，與來自痛覺部位的傷害性刺激信號在中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行整合，同時電針可以激活腦內(nèi)相關的痛覺調制機制，如丘腦中央中核、中腦中央灰質及中縫大核等，而這一分布與腺苷受體在中樞的分布具有一定的相似性。Goldman等［18］在給予慢性痛小鼠（往小鼠右爪內(nèi)注射完全弗氏試劑）和神經(jīng)痛小鼠（結扎小鼠的坐骨神經(jīng)）的足三里穴局部應用腺苷Al受體激動劑CCPA或者給予針刺，結果發(fā)現(xiàn)小鼠的穴位局部的腺苷含量明顯增高，痛閾顯著升高，且均能降低小鼠前扣帶回的興奮性突觸后電位（excitatory postsynaptic potentials，EPSPs），而上述處理對于腺苷A1受體基因敲除的小鼠沒有任何作用，說明針刺可能通過機體局部釋放腺苷作用于腺苷 A1受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，粗纖維是電針鎮(zhèn)痛的傳入神經(jīng)纖維之一，而腺苷也可能參與其鎮(zhèn)痛效應。劉長寧等［19］采用電生理方法測定了興奮Aδ類穴位傳入神經(jīng)纖維的電針強度的閾值，并觀察腺苷受體阻斷劑及腺苷釋放抑制劑對電針鎮(zhèn)痛效應的影響，結果發(fā)現(xiàn)弱電針可促使腺苷釋放，繼而作用于腺苷受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應。

如前所述，在脊髓背角腺苷通過激活A1受體，可以抑制GABA電流［8］。而GABA作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的抑制性遞質，在針刺鎮(zhèn)痛中的作用早已得到證實［20－22］。因此，針刺的過程可能通過 GABA，從而作用于腺苷及其受體的結合，在疼痛的信息傳遞及調控中起到一定的聯(lián)系作用。眾所周知，內(nèi)阿片肽是重要的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質，周麗［23］證實電針鎮(zhèn)痛時可引起內(nèi)阿片肽的釋放，而阿片肽可以促進腺苷的釋放［12］，并且阿片受體與腺苷受體在中樞的分布也具有一定程度的重疊性，因此是否可以推斷針刺引起的止痛效應可能通過內(nèi)源性阿片肽作用于腺苷及其受體而發(fā)揮效應?

總之，針刺鎮(zhèn)痛的機理非常復雜，其過程可能有多種神經(jīng)遞質直接或間接的參與，與腺苷及腺苷A1受體具有密切聯(lián)系。

4 小結

綜上所述，腺苷和腺苷A1受體在痛覺信息傳遞和調控中具有一定的作用，針刺鎮(zhèn)痛與腺苷、內(nèi)源性阿片肽之間可能存在密切聯(lián)系，因而針刺鎮(zhèn)痛的機理可能與直接或間接的促進腺苷或內(nèi)源性阿片肽的釋放有密切聯(lián)系，在這一過程中，神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)遞質的作用并不是各自孤立，而是相互配合、相互影響的，這為深入研究針刺鎮(zhèn)痛的作用機理和影響部位提供了思路。有關這方面的研究還有待今后從多學科、多角度進一步深入、細致地開展下去。

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