心房顫動抗凝治療藥物的進展分析

范黎莉

（長春君安醫院，吉林 長春 130033）

心房顫動抗凝治療藥物的進展分析

范黎莉

（長春君安醫院，吉林 長春 130033）

在各種不同的心律失常病癥中，心房顫動是一種最為常見的臨床病癥，心房顫動不但具有較高的致殘率，而且具有較高的致死率，對于患者來說，這都嚴重影響到了他們的生活和工作。本文主要對心房顫動抗凝治療藥物的進展進行綜述。

心房顫動；抗凝治療藥物；進展；綜述

心房顫動常常和器質心臟病（比如冠心病，高血壓以及慢性心力衰竭）并發存在，針對這種病癥的用藥，傳統治療中使用的抗凝藥物也多可被劃分為腸內和腸外兩種不同的類型，腸內的代表性藥物為華法林，腸外主要為肝素（包括低分子肝素）。伴隨著科技的進步，社會的發展，新的抗凝藥物誕生，新的藥物可以被劃分為兩種不同類型的抑制劑，分別是凝血因子Ⅹa與直接凝血酶[1]。現對心房顫動抗凝治療藥物的進展綜述如下。

1 肝素及低分子肝素

肝素的本質為酸性黏多糖中的一種，其廣泛的分布在哺乳動物的組織器官里面。其抗凝功效的具體工作原理可以描述為借助對絲氨酸蛋白酶對應的抑制物予以活性的增強實現抗凝的目的，并非對凝血因子于以直接的作用，如果血液里面含有的絲氨酸蛋白酶抑制物比較缺乏，這個時候肝素就不能發揮很強的抗凝作用[2]。借助絲氨酸蛋白酶抑制物，肝素對凝血因子產生很好的抑制功效，間接的起到抗凝作用。區分低分子肝素和肝素，核心之處為肝素需要借助絲氨酸蛋白酶抑制物實現與凝血因子的具體結合，達到抗凝的功效，但是低分子肝素可以和絲氨酸蛋白酶抑制物實現直接的結合。在具體的臨床表現上，最常用肝素對血栓栓塞類的疾病予以治療，當然肝素也能夠被用來治療缺血性的心臟病[3]。肝素使用的過程中，也會伴隨發生不良反應，出血最為常見，如果有必要的話，可以通過魚精蛋白作出糾正。不過肝素使用的時候需要予以腸道外給藥，院外就不適合長期使用，這種原因造成了其不能夠被廣泛的運用在房顫患者里面。

2 華法林

華法林本身為香豆素這種類型的衍生物，在當前的各種不同的口服抗凝藥物里面，其最為有效。對肝臟維生素 K對應的環氧還原酶華發林具有抑制功效，在這個的作用下，能夠阻止維生素K發生羧化，進而發揮抗凝功效。諸多的研究顯示[4]，治療房顫病，如果能夠通過用華法林把INR，也就是國際標準化比值，維持于2～3d，那么就能夠降低25%的總病死率，降低67%的卒中病死率，有基于此，對于房顫患者，華發林則廣泛的視為能夠有效地降低病死率。另外，華法林還可以口服，較長時間內都有效力，所以房顫病患能夠在長時間內服用。盡管如此，其還是存在一定的不足之處：①治療窗過于狹窄：在治療的過程中，一定要維持INR2～3d，才具有療效，很難把握治療的效果，而且具有較大的出血風險。對于INR 值也一定要定期的進行監測，進而對華法林進行具體劑量的調整，這一點對于患者來說，是非常不方便的；②華法林自身的療效非常容易受諸多不同因素的影響：飲食，患者的年齡，別的藥物。華法林的代謝主要借助肝臟細胞色素P450酶系進行，只要是對CYP 活性具有抑制性的藥物，或者需要經過CYP才能夠代謝的藥物，都能夠延長華法林對應的半衰期，進而增強或者提速生抗凝功效[5]。另外，在血液里面，血漿蛋白和華法林結合之后，它們的無活性之具體狀態能夠得到很好的保持，但是部分藥物以及一些特殊飲食對于這種結合會產生抑制，這樣華法林就會處于游離狀態，對應的抗凝功效被提升，對應的患者面臨的出血風險就會增加，藥物可以在醫生的用藥指導下，很好的避免發生相互作用，但是飲食的控制對于患者來說是一個非常難以處理的問題。③療效基因多態化：部分研究證實[6]，因為個體的不同，華法林會產生不一樣的療效。CYP2C9基因能夠對華法林代謝的酶予以控制，該基因對應的多態性不但能夠減慢代謝的具體速度，而且還能夠讓血液濃度得到長時間的維持，主要的原因在于CYP2C9 基因對應的突變型個體，進行常規的藥物治療的時候，面臨的風險就會有很大的增加。VKORC1基因能夠對抗華法林代謝的酶予以控制，也就是在VKORC1基因出現了突變的情況下，那么受其控制的酶在轉錄的時候就會受到很大的限制，進而抑制華法林發揮具體的功效。總而言之，在VKORC1或者CYP2C9發生了基因突變的情況下，患者對應的需求的華法林劑量就會明顯的減少。可以說，在具體的運用中，上面三個不同的因素對華法林產生了較大的抑制，由基于此，需要研究出來更為安全的、更加有效的同功能藥物。

3 新型抗凝藥物

3.1 直接凝血酶抑制劑

作為首代凝血因子Ⅱa抑制劑，研究證實，希美加群具備和華法林基本一致的抗凝效果，而且安全性也不相上下，而且在出血層面上對應的風險又明顯的比華法林要低，不過臨床應用告訴我們希美加群對患者的肝臟能夠產生非常嚴重的損傷，甚至造成了部分患者的肝衰竭，在這樣的狀況下，其退出了市場。

在二代凝血因子Ⅱa抑制劑中，達比加群是代表，患者每天服用兩次的達比加群，服用劑量每次在150mg，就能夠取得和華法林等同的治療效果，但是經過對18113例病患的臨床研究[7]，有如下發現：①患者年齡在75歲以下的，運用達比加群進行治療，出血風險會低于華法林；②患者年齡在75歲以上的，使用達比加群進行治療，顱內出血對應的風險度要比華法林高，顱外出血則等同于華法林或者說比華法林還要高。不過患者并沒有因為用達比加群發生特別明顯的肝中毒。

3.2 直接凝血因子Ⅹa抑制劑

對凝血因子Ⅹa抑制劑進行類別上的劃分，可以被具體分作兩個不同的類別：①腸外藥：方達帕魯是腸外藥中的代表性藥物，運用方法為靜脈注射；②腸內藥：利伐沙班、貝曲西班以及艾吡沙班是腸內藥的代表，主要為口服。經研究證實[8]，這些藥物對于肺栓塞以及深靜脈血栓療效很好，而且非常的安全，但是用凝血因子Ⅹa抑制劑進行抗凝治療，目前還沒有統一的研究結論出來。上述新抗凝藥相比于華法林而言，具有如下優點：出血風險非常低，作用比較強，而且起效比較快，也不容易受到食物等諸多義素的影響，還不需要進行INR檢測。直接凝血因子Ⅹa抑制劑不但能夠對游離凝血因子產生很好的抑制功效，而且還能抑制復合物中的凝血因子。和肝素這些間接抑制劑相比，作用效果更強。

4 結 論

抗凝藥物的科學合理運用，確實能夠很好的降低患者發生血栓栓塞性事件的具體頻率，但是抗凝藥物本身因為會伴有不良反應，而且種類比較缺乏，這就造成了諸多房顫患者不得不放棄進行抗凝治療，進而發生血栓栓塞性事件。為了提升患者對抗凝治療的具體依從性，諸多的新型藥物面世，比如凝血因子Ⅹa抑制劑以及直接凝血酶抑制劑等等。部分藥物經過研究證實，不但具有很好的抗凝功效，而且沒有很高的出血風險，也不需要進行血檢INR。盡管如此，也有部分新藥產生的不良反應非常的嚴重。諸多的研究告訴我們，華法林要想被完全替代演繹為首選的治療房顫病的藥物，還需要走過漫長的道路。總而言之，還需要深入的研究新藥，期望能夠在不遠的未來幫助房顫患者找到一種治療安全而且有效的新藥。

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