動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的研究進展

王新廠蔣廣元*

（1 桂林醫學院，廣西 桂林 541004；2 桂林醫學院附屬南溪山醫院，廣西 桂林 541004）

動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的研究進展

王新廠1蔣廣元2*

（1 桂林醫學院，廣西 桂林 541004；2 桂林醫學院附屬南溪山醫院，廣西 桂林 541004）

腦血管痙攣是動脈瘤性 SAH 之后最常見、最嚴重的并發癥。約 70% 的動脈瘤性 SAH 患者會發生腦血管痙攣，其中約有 39% 的患者因血管痙攣而致殘，腦血管痙攣造成的神經功能區的缺血性損傷是引起患者致殘或死亡的最重要的因素。近年來隨著科學研究的不斷深入，雖然腦血管痙攣的發病機制尚未完全闡明，但已經證實一氧化氮、內皮素、高分子氧合血紅蛋白、炎性反應、膽紅素氧化物、鈣離子通道及血液的高凝狀態在腦血管痙攣的發生過程中起到十分重要的作用。針對已知的腦血管痙攣的發病機制，如何防治腦血管痙攣的發生對患者的預后具有十分重要的意義。本文就動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的發病機制及診治的進展作一綜述。

動脈瘤；蛛網膜下腔出血；腦血管痙攣；研究進展

顱內動脈瘤是由于局部血管異常改變產生的腦血管瘤樣突起。其主要癥狀多由出血引起，部分因瘤體壓迫、動脈痙攣及栓塞造成。動脈瘤破裂出血常致患者殘廢或死亡[1]。蛛網膜下腔出血是顱內動脈瘤破裂出血最常見的癥狀，一旦發生SAH，則有30%～90%發生腦血管痙攣的可能。腦血管痙攣是顱內動脈瘤破裂SAH患者腦動脈在一段時間內的異常收縮狀態，是動脈瘤患者SAH后致死和致殘的最重要的原因。蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣使腦底大動脈收縮，往往伴有供血血管遠端腦血流量減少，引起缺血性神經癥狀。腦血管痙攣的發病機制尚未完全闡明，是一個多因素共同參與的結果。本文對腦血管痙攣的發病機制、診治最新進展作一綜述。

1 腦血管痙攣的發病機制

1.1 一氧化氮（nitric oxide，NO）

NO是一種血管內皮細胞分泌的舒張血管活性物質。大量研究發現，NO在SAH后腦血管痙攣的發生中起著十分重要的作用。NO是一種很強的血管擴張活性物質，在腦血管的主要效應是使血管平滑肌細胞松弛，其含量的減少會引起腦血管收縮。SAH時NO水平的降低機制如下：①NO與血紅蛋白具有比較強的親和力，動脈瘤破裂后蛛網膜下腔的血細胞崩解釋放的血紅蛋白可作為清除劑使血中NO水平降低。②SAH時，一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS）中的內皮型NOS、神經源型NOS兩種亞型的下調，可使NO水平下降。③腦血管痙攣時誘導型NOS的過度激活，可引起氧自由基的增加及氧化應激反應，從而導致平滑肌受損引起腦血管痙攣。④研究發現內源性內皮型抑制劑（非對稱性二甲基精氨酸）在腦血管痙攣發生時含量增高。⑤NO通過負反饋調節降低ET-1的含量，從而起到逆轉縮血管效應，即減低NO水平或增高ET-1水平可增加腦血管痙攣的發生率[2-4]。

1.2 內皮素（endothelin，ET）

ET是一種可能導致SAH后腦血管痙攣的危險因素，同時也是迄今已了解的體內最強縮血管物質之一。它是血管內皮細胞分泌的縮血管因子，包含ET-1、ET-2及ET-3，其中ET-1的縮血管作用最強。蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣患者血夜中ET-1含量較高，而同時腦血管痙攣消失時，ET-1含量也減低。大量研究顯示，蛛網膜下腔出血后ET-1對腦血管的敏感性增加[5]。反之給予ET-1拮抗劑或內皮素轉化酶抑制劑可以減少腦血管痙攣發生的機會。

1.3 高分子氧合血紅蛋白（oxyHb）

大量研究已證明，血細胞溶解產物oxyHb是目前較為確定的引起腦血管痙攣的物質。動脈瘤性SAH后，使顱內血管持續浸泡于血性腦脊液中，引起正常的腦血管調節機制發生紊亂，即收縮功能增強，進而導致腦血管痙攣。其與NO結合而消弱NO的舒張血管作用，以及其分解產物膽紅素等致痙作用。另外，oxyHb的脂質過氧化反應可產生氧自由基，氧自由基可誘導產生ET同時拮抗NO的血管擴張作用。給予超氧化物岐化酶類似物能夠抑制SAH后的遲發性腦血管痙攣。所以隨著氧自由基的持續增多，腦血管痙攣也逐漸加重。

1.4 膽紅素氧化產物（BOXes）

大量研究表明，BOXes在顱內動脈瘤性SAH后腦血管痙攣產生中起到一定的作用。BOXes是膽紅素、膽綠素及亞鐵血紅素氧化自由基相互作用產生的一種致痙物質。其作用機制是作用于血管平滑肌細胞引起血管收縮。血紅素代謝產生膽紅素，在顱內動脈瘤性SAH后3～4d內達到峰值，膽紅素形成后隨即被氧化形成BOXes，同時在SAH后4～11d腦血管痙攣時達到峰值。最新的研究表明BOXes可以起到增強腦血管痙攣的強度，且效果強于引起腦血管痙攣的起始因素。

1.5 炎性反應

大量學者認為，炎性反應在SAH后腦血管痙攣的產生過程中起著至關重要的作用。動脈瘤性SAH時，蛛網膜下腔的血液溶解可引起大量免疫炎性介質的級聯釋放反應，很多能引起腦血管痙攣，如5-羥色胺、組織胺、緩激肽、IL-1、IL-6、TNF及黏附分子。有實驗表明，顱內動脈瘤性SAH患者腦脊液中上述炎癥質在發病后3～8d含量顯著增加，10～14d達到峰值，后逐漸下降。此實驗表明腦血管痙攣的程度與上述炎癥介質的含量呈正相關[6]。

1.6 鈣離子通道

鈣離子通道在引起腦血管痙攣的機制主要由以下兩方面：首先顱內動脈瘤性SAH后K+外流減少，膜電位減低，電壓依賴型鈣通道開放，鈣離子內流增加，細胞內超載可引起腦血管痙攣；另外內皮素激活蛋白酶C，后者是一種敏感的蛋白激酶，與細胞內信號級聯放大相關的鈣離子通道作用[7]。

2 腦血管痙攣的治療

雖然目前對動脈瘤性SAH后腦血管痙攣已進行了大量的研究，但其發病機制至今仍為完全闡明，盡管基礎研究的深入時得治療腦血管痙攣的藥物和療法不斷出現，但很少能用于臨床，大部分仍處于摸索和臨床驗證階段。所以目前針對SAH后腦血管痙攣依然沒有普遍適用的治療方案。

2.1 3H與3N療法

3H與3N療法的出發點是SAH后腦血管痙攣，即腦血管狹窄，此時腦灌注壓降低、血流減少、血液呈高凝狀態，3H療法即高血容量、高血壓及血液稀釋，它使腦缺血區的血流量增加，防止腦缺血、腦水腫、腦梗死及預防腦血管痙攣的發生。3H療法時有增高顱內動脈瘤破裂風險，同時可增加心肌負荷并可導致心肌缺血。因此這種療法慎用于有心腎疾病的患者。所以有些學者提出了3N療法即保持正常的腦血流灌注壓、正常的血壓、正常的血液粘度。根據患者的一般情況可以綜合應用3H與3N的治療方法，在避免引起出血及心腎并發癥的前提下可以適當升高血壓、增加腦血流灌注及血液稀釋。目前使用PCCO型心臟監護儀監測血容量變化可在增高血壓和血容量的前提下同時減少了心肺腎并發癥的發生[8]。

2.2 擴血管治療

目前尼莫地平已作為特異性鈣離子通道阻滯劑廣泛用于防治腦血管痙攣，它很明確的在改善微循環，降低病死率及減少梗死面積及神經保護等方面有顯著的作用。局部應用在防治腦血管痙攣的效果比較明顯，如動脈瘤夾閉術時局部給予尼莫地平[9-11]。鹽酸法舒地爾是另一種鈣離子拮抗劑，目前也廣泛用于SAH后腦血管痙攣的治療[12]。

國外有大量研究證明，鎂劑可用于擴張血管，其作用機制與鈣離子拮抗劑類似。Van den Bergh等[13]在隨機前瞻性試驗中發現，給予硫酸鎂治療的動脈瘤性SAH患者其腦血管痙攣發生率降低34%，并且3個月內的不良預后發生率下降23%。

米力農是一種與嬰粟堿擴血管作用相似的磷酸二 脂酶抑制劑，研究發現其治療SAH后腦血管痙攣作用是有效的。但其最大的不良反應為低血壓。

2.3 硝普鈉及促紅細胞生成素。

從SAH后腦血管痙攣的發病機制中了解到，NO在維持腦血管正常的舒張狀態中起十分重要的作用。國外研究證實，經腦室注入硝普鈉治療SAH后腦血管痙攣，通過TCD和腦血管造影監測，所有患者均提示腦血流量增加，部分或完全逆轉腦血管痙攣的發生，使預后得以改善。促紅細胞生成素通過提高一氧化氮合酶的磷酸化使NO的生成量增加，且有研究發現[14]其具有神經保護和改善微循環效果。

2.4 腦池溶栓治療

有臨床研究表明，給予SAH患者重組組織型纖溶酶原復合物后，可降低腦血管痙攣的發生率，改善預后。但腦池內溶栓治療是否可防治腦血管痙攣的發生至今尚未定論，根據以往的研究，其治療效果有統計學意義，但缺乏隨機雙盲對照研究來證明。

2.5 其他

免疫抑制劑針對腦血管痙攣的發病機制，可有效的防治腦血管痙攣。常用藥物有非甾體類抗炎藥、皮質類固醇、環孢素A等。ET-1拮抗劑可以降低腦血管痙攣、缺血性腦功能障礙及新發腦梗塞的發生率，但對于患者的病死率并未降低。隨著科技的進步，血管內介入法治療腦血管痙攣即顱內較大的血管痙攣斷管腔內球囊血管成形術及動脈內注射血管活性藥物如罌粟堿。但為了避免永久性腦缺血損害必須有一治療時間窗。

目前對于顱內動脈瘤性SAH患者，腦血管痙攣的發病機制仍未完全闡明，其治療也沒有統一的治療方案。隨著人類知識的不斷進步，對其發病機制和治療研究的不斷深入，相信動脈瘤性SAH后腦血管痙攣會得到有效的防治。

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