干預(yù)臨床孤立綜合征轉(zhuǎn)化的生物學(xué)因素分析

吳 貝侯玉立

（1 山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 太原 030001）

干預(yù)臨床孤立綜合征轉(zhuǎn)化的生物學(xué)因素分析

吳 貝1侯玉立2

（1 山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 太原 030001）

臨床孤立綜合征（clinical isolated syndrome，CIS）是一種常見且復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，是多種脫髓鞘疾病的首發(fā)表現(xiàn)，早期預(yù)測 CIS 的轉(zhuǎn)歸對選擇最優(yōu)化治療方案非常重要，本文就預(yù)測 CIS 轉(zhuǎn)歸的生物學(xué)指標(biāo)的研究進展進行綜述，以對有向多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis，MS)轉(zhuǎn)化趨勢的患者及早予以治療，減少患者功能損害、改善預(yù)后。

臨床孤立綜合癥；多發(fā)性硬化；IgG 寡克隆區(qū)帶；抗髓鞘堿性蛋白抗體；B 淋巴細胞趨化因子 -1

CIS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥脫髓鞘事件的首次發(fā)作，常表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、腦干癥狀和脊髓癥狀等。臨床上可以有MS、視神經(jīng)脊髓炎、橫斷性脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎等多種轉(zhuǎn)歸，其中30%～ 70%的CIS患者會發(fā)展為MS[1]。MS好發(fā)于青壯年人群[2]，每次復(fù)發(fā)時的不完全緩解和持續(xù)累積[3]，最終導(dǎo)致約半數(shù)患者發(fā)生輕度或中度的功能障礙，因此，CIS的早期鑒別診斷和預(yù)測轉(zhuǎn)歸非常重要。大量研究發(fā)現(xiàn)體液免疫和細胞免疫共同參與CIS發(fā)展為MS的過程，血清、腦脊液生物學(xué)指標(biāo)對早期診斷具有很高的價值。

1 IgG寡克隆區(qū)帶

臨床上2/3的CIS患者存在B細胞反應(yīng)異常，主要表現(xiàn)為異常的鞘內(nèi)IgG合成率及腦脊液寡克隆帶陽性，腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶是一項重要的判斷IgG鞘內(nèi)合成的臨床指標(biāo)。CIS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)可自身合成IgG，在多種協(xié)同刺激信號的幫助下激活的B淋巴細胞通過血腦屏障，未凋亡的B淋巴細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)擴增并產(chǎn)生抗體。當(dāng)腦脊液有2條或者更多寡克隆帶而相應(yīng)的血清中沒有時，患者發(fā)展成MS的風(fēng)險更大[1]。國內(nèi)亦研究證明腦脊液lgG指數(shù)升高對這種轉(zhuǎn)化也有提示意義，但寡克隆帶陽性意義顯著高于前者[4]。

Nilsson等[5]對86例表現(xiàn)為單側(cè)視神經(jīng)炎的CIS患者進行了15年隨訪研究，其中有60%的患者在3年內(nèi)發(fā)展為MS。同時CIS首次發(fā)作時，有腦脊液感染征象者發(fā)展為MS的概率高于腦脊液無異常改變者，表明腦脊液內(nèi)出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶的CIS患者更容易轉(zhuǎn)化為MS。

2 抗髓鞘堿性蛋白抗體和抗髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白抗體

髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）和髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白（MOG）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要蛋白質(zhì)，維持CNS髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定，具有神經(jīng)組織特異性。CIS的組織損傷及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀被認為是直接針對自身髓鞘抗原產(chǎn)生的免疫攻擊，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)髓鞘的脫失，臨床上出現(xiàn)各種神經(jīng)功能的障礙。

Berger等[6]對103例CIS患者血清抗MBP抗體和抗 MOG抗體與CIS轉(zhuǎn)化的關(guān)系進行了研究，發(fā)現(xiàn)僅抗MOG抗體陽性時，CIS轉(zhuǎn)變?yōu)镸S的危害比僅為31.6%；而當(dāng)2種抗體均陽性時患者向MS轉(zhuǎn)化的風(fēng)險大大增加，風(fēng)險比為76.5%。此外，研究還發(fā)現(xiàn)CIS患者的CSF抗MBP抗體增加，與疾病活動性相關(guān)[7]，在一定程度上與CIS的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有關(guān)。因此，抗MBP抗體和抗MOG抗體陽性的CIS患者更易進展為MS，這兩個標(biāo)志物是預(yù)測CIS的簡便而準(zhǔn)確的指標(biāo)。

3 B淋巴細胞趨化因子-1

B淋巴細胞趨化因子-1（Blymphocyte chemoattractant-1，BLC-1/ CXCL13）是趨化因子家族中的一個重要成員，在淋巴組織及脫髓鞘病灶的遷移中起調(diào)控作用[8]。CIS患者外周血中出現(xiàn)的高濃度CXCL13，誘導(dǎo)、激活B淋巴細胞、T淋巴細胞選擇性破壞血腦屏障，導(dǎo)致免疫活性細胞靶向性地到達髓鞘，產(chǎn)生免疫攻擊引起軸索的不可逆損害，最終出現(xiàn)脫髓鞘病變。已有研究證明CXCL13的表達水平與鞘內(nèi)免疫球蛋白水平以及B細胞、T細胞和漿細胞的出現(xiàn)密切相關(guān)。主要在活動的脫髓鞘病變中產(chǎn)生，而在慢性非活動的斑塊中并無CXCL13的產(chǎn)生[8]。近年來，研究還發(fā)現(xiàn)腦脊液CXCL13濃度高的患者比濃度低的患者較早轉(zhuǎn)化為MS，有助于CIS轉(zhuǎn)歸的預(yù)測[9]。目前CXCL13已成為治療MS的潛在靶點。

4 血管內(nèi)皮生長因子

血管內(nèi)皮生長因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF）在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生，在神經(jīng)系統(tǒng)中不僅可以調(diào)節(jié)血管的生長，還可以直接作用于神經(jīng)細胞，參與神經(jīng)元的生長、存活、軸突發(fā)生及神經(jīng)退行性變，發(fā)揮刺激神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)營養(yǎng)及神經(jīng)保護等作用。

研究證明VEGF的過度表達可能會誘導(dǎo)局部血腦屏障破壞，使炎性細胞移行入病灶， 加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫炎癥反應(yīng)，在MS致病過程中具有重要作用。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MS患者復(fù)發(fā)期血清VEGF水平比MS緩解期及對照組（CIS、MS無關(guān)的非炎癥性疾病患者）高[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)VEGF水平在CIS患者發(fā)作期腦脊液中比對照組顯著升高，表明VEGF水平在MS早期即已升高，可能與其發(fā)病有關(guān)。

近年來，探尋有效的預(yù)測CIS的轉(zhuǎn)歸的生物學(xué)指標(biāo)越來越受到關(guān)注，除了上述指標(biāo)外，還有谷氨酸脫羧酶抗體、麻疹病毒抗體、25-羥基維生素D、異前列腺素等。尋找治療CIS有效的時機和靶點是抑制CIS向MS轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。總之，一方面，應(yīng)重視預(yù)測CIS轉(zhuǎn)歸的生物學(xué)指標(biāo)，同時綜合臨床特征及影像學(xué)、實驗室等多方面信息，及早識別其是否有向MS轉(zhuǎn)化的趨勢；另一方面，早期治療是關(guān)鍵，尤其是對于有向MS轉(zhuǎn)化趨勢的CIS應(yīng)及早予免疫調(diào)節(jié)治療，可以減少患者功能損害、改善預(yù)后，同時也有助于預(yù)防CIS繼發(fā)的軸索損傷，在一定程度上降低致殘率[11]。

[1]Miller D,Barkhof F,Montalban X,et a1.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,di agnosis,and prognosis[J].Lancet Neurol,2005,4(11):281-288.

[2]Sadovnick AD,Ebers GC.Epidemiology of multiple sclerosis:a critical overview[J].Can J Neurol Sci,1993,20(1):17-29.

[3]Weinshenker BG.The natural history of multiple sclerosis[J]. Neurol Clini,1995, 13(1):119-146.

[4]Freeman MS,Thompson EJ,Desenhammer F,et al.Recommended standard of cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of multiple sclerosis:a consensus statement[J].Arch Neurol,2005,62(6):865-870.

[5]Nilsson P,Larsson E-M,Maly-Sundgren P,et al.Predicting the outcome of optic neuritis-evaluation of risk factors after 30 years of follow up[J].J Neurol,2005,252(4):396-402.

[6]Berger T,Rubner P,Schautzer F,et al.Antimyelin antibodies as a predictor of clinically definite multiple sclerosis after a first demyelinating event[J].N Engl J Med,2003,349(2):139-145.

[7]Sellsbjerg F,Jensen CV,Christiansen M.Intrathecal IgG synthesis and autoantibody secreting cells in multiple sclerosis[J].J Neuroi mmunol,2000,108(2):207-215.

[8]Krumbholz M,Theil D,Cepok S,et al.Chemokines in multiple sclerosis:CXCL12 and CXCL13 up-regulation is differentially linked to CNS immune cell recruitment[J].Brain,2006, 129(2):200-211.

[9]Miller DH,Weinshenker BG,Fillppi M,et ai.Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis:a consensus approach[J].Mult Scler,2008,14(09):1157-1174.

[10]Su JJ,Osoegawa M,Matsuoka T,et al.U pregulation of vascular growth factors in multiple sclerosis:correlation with MRI findings[J].J Neu-rol Sci,2006,243(1/2):21-30.

[11]Thrower Bw.Clinically isolated syndromes:Predicting and delaying multiple sclerosis[J].Neurology,2007,68(24 Suppl 4):S12-S15.

R741

：A

：1671-8194（2013）09-0075-02

*通訊作者:E-mail: houyuli63@sina.com