酒精性股骨頭壞死脂代謝異常的研究進展

黃 可唐毓金*

（1 桂林醫學院2010級碩士研究生，廣西 桂林 541004；2 右江民族醫學院附屬醫院脊柱骨病外科，廣西 百色 533000）

酒精性股骨頭壞死脂代謝異常的研究進展

黃 可1唐毓金2*

（1 桂林醫學院2010級碩士研究生，廣西 桂林 541004；2 右江民族醫學院附屬醫院脊柱骨病外科，廣西 百色 533000）

近幾十年，隨著社會生活對酒的需求，酒精導致的股骨頭缺血性壞死的患者逐漸增多，且多發于中青年患者。酒精導致股骨頭壞死的病理過程很復雜，其發生的機制也眾說紛紜，脂質代謝異常導致一系列問題與各種學說之間都有著一定的聯系。本文就脂質代謝異常在酒精性股骨頭壞死發生過程中作用的研究進行綜述。

股骨頭壞死；脂質代謝紊亂；酒精性；脂質過氧化

非創傷性股骨頭壞死（nontraumatic osteonecrosis of the femoral head，NONFH）是一種是由于不同病因破壞股骨頭血供，導致股骨頭缺血壞死，甚至股骨頭塌陷的骨科常見病，好發于20～59歲的中青年[1、2]，致殘率非常高，缺乏有效防治方法。在各種導致股骨頭非創傷性壞死的原因中，最常見的因素有酗酒及使用激素，而酒精性占46%，酒精和激素共同作用的只占13%[9]。Mastsuo等流行病學研究顯示，飲酒發生股骨頭缺血性壞死（avascular necrosis of femoral head，ANFH）的相對危險度（RR）為7.8，并且存在明顯的劑量反應關系，說明長期過量飲酒與ANFH存在確定的聯系。

研究表明[5、6]，酗酒及使用激素均可導致患者脂質代謝紊亂、血液黏稠度增加、脂肪在骨細胞內堆積、骨細胞脂肪變性以及小血管收縮、內皮細胞損傷，這些變化最終導致營養骨細胞的血管內血流減慢、血管內凝血、骨內壓增高及股骨頭內小血管減少或堵塞等，從而最終導致骨缺血性壞死。

1 酒精致脂代謝紊亂與股骨頭壞死

酒精的毒副作用影響肝細胞線粒體結構和功能，引起脂質分解代謝功能下降，導致三酰甘油、脂肪酸及膽固醇等在肝臟內和血中聚集；再者，酒精可刺激脂質的合成，導致脂質合成增加，兩者共同作用最終形成高脂血癥。此外，酗酒紊亂，血中游離的脂肪酸增多，血液黏稠度增高致脂肪代謝，增加紅細胞的聚集性，血流瘀滯，可加重局部微循環障礙，導致血液高凝狀態，引起血管內凝血，最終形成股骨頭壞死。

1.1 血清中血脂濃度持續高值

肝脂肪酶（HL）是脂質代謝過程中的三大關鍵酶之一，對維持體內血脂平衡起著重要的作用。長期酗酒后肝細胞損傷，HL合成障礙，導致脂質利用障礙，引起血清中三酰甘油等脂質升高引起高脂血癥。學者們通過臨床實驗發現長期飲酒患者其血中TC、TG、LDL以及apo-B明顯高于對照組[11、14]。奇振熙[5]等也證實每日給家兔酒精其血清中TC、TG、LDL將明顯升高，并證實酒精攝入越多其高脂血癥越嚴重，說明酒精的攝入量與脂質代謝紊亂的程度成正相關。

1.2 脂肪栓塞與脂質沉積

Phemister認為血管內脂肪栓塞是股骨頭缺血的可能原因。許多學者通過實驗研究及臨床研究發現壞死的股骨頭軟骨下骨髓內出現大量脂肪物質，髓內小血管內出現大量的脂肪栓子。石少輝等[21]通過臨床實驗發現酒精性股骨頭壞死的患者其股骨頭內脂肪細胞內有大小不等，多少不一的脂滴，胞核被擠向一側，并推論出酒精性骨壞死患者長期飲酒刺激引起脂質代謝紊亂，導致脂肪細胞體積增大、脂肪栓塞等。栓子堵塞骨髓基質毛細血管，使血流中斷，引起骨缺血。

1.3 骨細胞脂肪變性

酒精性股骨頭壞死的患者髓內及骨細胞均發現有脂肪細胞及脂滴存在，其壞死中心區域骨髓造血組織明顯減少、甚至消失，脂肪細胞肥大聚集[8]。酒精不僅可以導致血中三酰甘油，膽固醇等脂質升高、骨細胞內脂質沉積，還可以導致骨髓基質細胞向脂肪細胞轉化。實驗證實[4]酒精可直接誘導骨髓基質細胞向脂肪細胞轉化，減少骨生成。當酒精作用于細胞時，MSCs分化為成骨細胞明顯減少，而分化為脂肪細胞大為增加，且脂肪細胞數量隨著酒精的作用時間延長及濃度遞增而增多[16]。實驗發現乙醇可誘導hBMSCs中PPARΥ表達增強，導致hBMSCs分化為脂肪細胞[20、10]。Wang Y等[19]用葛根素能夠抑制酒精誘導骨髓間充質干細胞成脂分化，而使骨髓機制細胞保持正常的分化過程，反方面說明酒精直接誘導骨髓多能干細胞成脂分化。孫偉等[3]也證實酒精可通過降低骨髓間充質干細胞的增殖活性或增殖分化能力及改變其分化方向從而引起骨壞死。

2 酒精性股骨頭壞死脂代謝的機制研究

目前關于酒精性股骨頭壞死的研究很多，酒精致股骨頭壞死的一個至關重要的原因是脂質代謝異常。有學者認為由于脂質代謝紊亂使血中游離脂肪酸、PGE2增高，發生血管炎而栓塞所致[13]。學術界對酒精性股骨頭壞死脂質代謝異常對股骨頭血供的影響有很多，現簡要概述如下：

2.1 過量酒精至超氧化物歧化酶（SOD）活性降低

研究表明[12、17]：過量飲酒后可出現超氧化物歧化酶活性降低、而脂質過氧化物明顯增高。血漿中SOD活性下降，LPO、脂質過氧化升高說明氧自由基直接參與了骨壞死的病理過程[5]。SOD是人體防御內、外環境中超氧離子損傷的重要酶，清除體內的自由基，具有保護生物膜及血紅蛋白免遭損傷的作用。 人體在正常生理狀態下，體內自由基的產生與清除之間保持平衡的。長期酗酒后發生酒精中毒，酒精在肝內代謝過程中產生的毒性作用導致自由基產生增多，過多的自由基導致SOD的活性下降，自由基在體內聚集，而自由基具有強烈的引發脂質過氧化的作用，導致血管內皮細胞損傷，從而激活體內凝血機制，引起血液的高凝狀態及血管內凝血。

2.2 酒精可至脂肪分解障礙

脂酸β-氧化過程中，再脫氫脫下的2H由還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）接受，但血液中含有的酒精可消耗過多的NAD+，生成過多的NADH，導致NADH/NAD+值增高，抑制脂酸β-氧化過程，引起脂肪酸的氧化困難，血液中聚集過多的脂質，使血液黏稠，血流緩慢。

2.3 酒精誘導骨髓基質細胞（MSCs）脂肪變性

Wang等[7]通過動物實驗及臨床實驗發現：酒精可上調兔、鼠、人的MSCs內PPARr mRNA表達，下調骨鈣素基因表達，誘導MSCs大量分化為脂肪細胞，抑制其成骨分化。

2.4 脂質過氧化影響內源性NO合成

一氧化氮（NO）是一種血管舒張因子，一氧化碳合酶（NOS）是NO在 體 內 合 成 的 關 鍵 酶 。 研 究 表 明[15]酒 精 能 增 加 脂 質 過 氧 化 產物，影響NOS活性，使內源性NO合成障礙。內源性NO生成減少，致使小血管收縮，加重缺血。

上述各種機制共同導致酒精性股骨頭壞死患者血液生理變化，血中脂質增加，同時損傷毛細血管內皮細胞，脂質物質通過毛細血管內皮進入骨髓腔內，進入骨髓腔內的脂質聚集成形成脂滴[12]；或被骨細胞及脂肪細胞攝取，脂肪細胞增殖肥大，股骨頭軟骨下脂肪組織骨細胞內脂質沉積，導致骨細胞核受壓靠邊、固縮、深染；由于股骨頭內部血管分布不均勻，且沒有相應的吻合通道及側支循環，致使其缺血更為嚴重；再者股骨頭內半封閉的腔，增加腔內壓力，壓迫血管加重股骨頭缺血，造成惡性循環，最終導致股骨頭壞死。

3 展 望

酒精性股骨頭壞死的發生是一個復雜的病理過程，學術界對酒精性股骨頭壞死機制的研究各不相同，但其間卻有許多相關的聯系。脂質代謝異常在酒精性股骨頭壞死發病機制的研究中被許多學者所接受，對其研究也比較多。劉慧松等[18]在聯合運用藻酸雙酯鈉和二磷酸鹽對酒精性股骨頭壞死進行預防，取得較好的效果。由此可見，脂質代謝異常、血清脂質增高對股骨頭壞死的發生起到重要的作用。辛伐他汀能對抗或解除酒精對MSCs的成骨分化的抑制而增加成骨基因表達[4]。未來在酒精性股骨頭壞死的防治方面，運用降脂藥物對酒精性股骨頭壞死的預后將產生積極的影響。

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