別嘌呤醇致Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥的發病機制和治療

張育云

（蘄春縣人民醫院藥劑科，湖北 黃崗 436300）

別嘌呤醇致Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥的發病機制和治療

張育云

（蘄春縣人民醫院藥劑科，湖北 黃崗 436300）

別嘌呤醇是次黃嘌呤的同分異構體，在體內可抑制黃嘌呤氧化酶而抑制體內尿酸合成，是目前臨床廣泛使用的唯一一個抑制尿酸合成的抗痛風藥，其可誘發 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥。SJS/TEN 雖較為少見，卻是危及生命的嚴重皮膚不良反應。因此對于 SJS/TEN 發病機制的認識，可以有效預防 SJS/TEN 的發生，而正確治療措施的采取將減少并發癥的發生，降低病死率。本文就SJS/TEN 的發病機制及治療進行綜述。

別嘌呤醇；Stevens-Johnson 綜合征；中毒性表皮壞死松解癥；發病機制；治療

1 引 言

別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，它是通過抑制該酶的活性，減少次黃嘌呤、黃嘌呤合成尿酸，從而降低血尿酸水平。別嘌呤醇是目前臨床廣泛使用的唯一一個抑制尿酸合成的抗痛風藥，是防治高尿酸血癥及痛風等病的常用藥物。根據我們應用別嘌呤醇多年的觀察，該藥用于臨床以來療效肯定，但是臨床應用中也發現別嘌呤醇的諸多不良反應，其中最常見的不良反應為皮疹，其發生率高達10%[1]，皮疹形式多樣，有斑丘疹、蕁麻疹、皰疹、固定性皮疹及黏膜潰瘍等。皮疹是一種過敏反應，它的發生率與用藥劑量無顯著關系，輕重均有，以重癥皮疹較多，其中尤以Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrosis，TEN）更為兇險，致死率可達40%，而幸存者經常遭受永久性并發癥，如眼損傷[2-5]。

2 定義及分類

SJS/TEN是細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）和自然殺傷（natural killer，NK）細胞活化參與的遲發型皮膚免疫反應[6]，是同—個病譜性疾病的不同階段，依照所累及的器官數量、皮膚黏膜面積和皮損表現分類。當＜l0%體表面積為SJS，TEN＞30%，10%～30%為重疊的SJS/TEN[7]。

3 發病機制

人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因位于人類染色體6p21.3，是人類已知最復雜、基因密度最高的區域。HLA由一組緊密連鎖的復等位基因位點組成，也具有高度多態性，是迄今已知基因中等位基因多態性最高的基因復合體。它長約3600kb，約占人類基因組堿基數的0.1%，共有224個基因座位，其中128個為功能性基因，96個為假基因，是人類最復雜的遺傳多態性抗原系統之一，參與抗原遞呈，識別和免疫調節。在不同的種族或同一種族不同群體中的分布有明顯的種群特性，不同人群中分布的差異與某些疾病的遺傳易感性或抵抗性密切相關[8]。

盡管別嘌呤醇引起的皮膚損害有一定的變應性或毒性基礎，但其具體原因仍然不清，遺傳可能是一個重要的影響因素。隨著人類基因組學和藥物基因組學研究的不斷深入，以及對HLA基因研究的進展，其特殊的等位基因與藥物皮膚嚴重不良反應的相關性已有報道，如HLA-A29、B12、DR7與磺胺引起的SJS相關，HLA-A2、B12與非甾體抗炎藥引起的SJS相關，HLA-B59與SJS的眼的后遺癥相關。近期報道了HLA-B*1502與卡馬西平引起的SJS強相關[9]，抗艾滋病藥物abcavir的超敏反應與HLA-B*5701及主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）區域的haplotypic Hsp70-Hom variant相關[9-10]。上述研究提示MHC區域的HLA-B等位基因或其他基因的多態性在藥物引起的免疫介導的皮膚損傷中起到了重要的作用。特異性的HLA-B分子可能對特定的藥物或其代謝產物起到抗原提呈的作用，而激活T細胞。我國臺灣地區一項報道采用病例對照關聯度研究比較51例因別嘌醇誘發嚴重皮膚黏膜損傷的患者、135例別嘌醇耐受患者及93例健康個體與藥物代謝及免疫相關的基因表達的情況，發現別嘌醇引起的皮膚嚴重不良反應存在遺傳易感性，MHC區的基因多態性，特別是HLA-B*5801等位基因與別嘌醇引起的HSS、SJS、TEN高度相關，51例均為HLA-B*5801[11]。這些嚴重的危及生命的反應很可能是免疫介導，因為用同樣的藥物典型的短缺接種期間和結果更嚴重的臨床表現。

近幾十年來，藥物特異性T細胞在超敏反應中的作用已被體外增殖反應和SJS/TEN患者皮損部位CTL浸潤所證實。也有證據表明，某些嚴重藥物超敏反應由MHC依賴性遞呈藥物或其代謝產物以活化T細胞。還有研究表明，SJS/TEN患者水泡中的CTL可通過藥物特異性的MHC限制性的穿孔素/粒酶途徑殺滅自體淋巴細胞和表皮祖細胞[12]。藥物或代謝產物為小分子化合物，自身不足于誘發免疫反應，因此提出了半抗原假說，根據假說，藥物與蛋白質或MHC結合肽結合，而被特異性HLA相關T淋巴細胞識別。另一種觀點則認為，藥物可直接與MHC分子相匹配T細胞抗原受體（T cell antigen receptor，TCR）非共價結合而引發一系列反應。兩種假說均認為藥品不良反應與MHC分子，TCR和藥物修飾抗原的相互作用有關，而相似結構化合物的交叉反應可能因為在HLA和TCR上有類似的結合區有關，由此導致記憶T細胞的克隆表達和激活[13]。HLA等位基因的多態性及表型決定了不同藥物所致的皮膚損害與特異性HLA等位基因有關。

4 治 療

4.1 治療原則及目的

SJS/TEN發生時間不盡相同，短者用藥后2～3d，長者數月后才出現。SJS/TEN一旦明確由別嘌呤醇引起的，則盡早停用相關藥物，更換其他降尿酸藥物。Garcia-Doval等[14]回顧性分析了113例SJS/TEN患者的臨床資料，結果表明盡早停用致敏藥物可使病死率顯著下降。同時治療強調多種方法聯合，進行及早全面治療，目的是減少并發癥的發生，降低病死率。

4.2 一般治療

初始措施應著重于維持電解質及體液平衡，尤其是糖尿病或高血壓的患者，要維持血糖和血壓穩定在合適水平，并給予營養支持，防止因角質蛋白大量丟失而出現低蛋白血癥；其次緩解疼痛和密切監測以便早期發現內臟器官衰竭。

應仔細清除糜爛面表面壞死的上皮組織，并覆以生物敷料或覆以凡士林紗布或晶狀納米銀浸染敷料[15]，以保護皮膚剝脫面，促進表皮再生。同時眼部也應留意，最好請眼科會診治療；適當滴加含不致敏的抗生素和糖皮質激素滴眼液，若有較多分泌物或偽膜時，應小心清除后使用上述滴眼液；若出現嚴重的結膜或角膜糜爛潰瘍，2周內最好行眼部羊膜移植術[16]。另外還應注意口腔、呼吸道、尿道和消化道黏膜的保護和護理。

由于患者屏障功能喪失，細菌極易自皮損處入侵而發生感染，敗血癥是SJS/TEN最嚴重也是最常見的并發癥之一，最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌和腸桿菌類[17]。不推薦預防性使用抗生素，但應定期行皮損分泌物、血液、尿液的細菌培養，以期早發現感染征象。確有感染時應根據細菌培養和藥敏結果選擇有效但不致敏的抗生素。

4.3 藥物治療

許多免疫調節藥物均可用于治療SJS/TEN，然而目前沒有一個理想的SJS/TEN治療藥物。常見的如靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），糖皮質激素和環孢素等。由于沒有有效的體外細胞培養或者動物模型來評估藥物療效，且目前人們所做的臨床研究都無嚴格的對照，SJS/TEN病患稀少導致難以獲得大樣本，故所有現在使用的SJS/TEN治療藥物的療效有待于隨機對照大樣本研究的驗證。

IVIG最先由Amato等[18]用于治療SJS患者，并且一直作為一種有效藥物應用于臨床。其作用機制是免疫球蛋白含有Fas抗體，可阻斷Fas與FasL結合所介導的凋亡，或封閉過敏原從而阻斷疾病過程，因而IVIG有治療SJS/TEN的作用[17]。有人認為治療SJS/TEN給予IVIG 2g/（kg·d）以上是安全有效的[19]。Faye等則認為沒有進一步的隨機對照大樣本研究的驗證，IVIG尚不能被視為理想的SJS/TEN治療藥物[20-22]。

眾所周知，糖皮質激素廣泛應用于治療SJS/TEN已有多年[23]，至今仍存在爭議。在早期，糖皮質激素沖擊療法可降低病死率而不延長愈合時間。Kardaun等[24]回顧性分析12例經地塞米松l.5mg/（kg·d）沖擊治療3d的SJS/TEN的病例后，發現早期應用大劑量糖皮質激素對SJS/TEN有較好治療效果。因為大劑量的糖皮質激素被認為是能夠抑制免疫反應的強度，控制壞死松解性過程的延長，減少損傷面積，發熱和不適，防止內臟損害等[25]。然而其免疫抑制作用，也可能會導致有害的影響，如患者抵抗力下降，增加病死率和并發癥，如敗血癥，白細胞減少，消化道潰瘍，皮膚愈合時間延長。EuroSCAR大規模回顧性研究顯示，沒有足夠的證據可以證明糖皮質激素或IVIG具有良好的治療SJS/TEN的效果[20]，有必要進一步的隨機對照大樣本研究來驗證糖皮質激素對SJS/TEN患者是否有效。

環孢素具有免疫抑制和抗凋亡作用，主要是直接抑制T細胞活化，也抑制巨噬細胞活化，并且抑制FasL，NF-κB和TNF-α[26，27]。由于環孢素起效慢和副作用較大，不作一線用藥，一般用于其他治療無效或不宜使用的情況下，使用劑量環孢素3-4mg/（kg·d）左右。最近的一項臨床試驗中使用環孢素治療SJS/TEN，認為其降低病死率，阻止疾病進展和縮短持續時間[28]。然而環孢素可導致潛在的并發癥，如低鎂血癥，神經毒性所致可逆性白質腦病等，故應監測環孢素治療[29]。近年來，隨著對SJS/TEN所涉及的病理和免疫調節機制研究的深入，驗證目前使用的治療方法如糖皮質激素，環孢素，IVIG或血漿置換的療效成為可能。我們可通過監測主要的免疫介質，如CTL或NK細胞的顆粒溶解素的表達，評估上述不同的治療方法的療效。此外，我們還可以采用體外細胞培養，或在臨床治療過程中監測免疫介質的分子水平。對SJS/ TEN病理機制的進一步認識，也有助于研究人員研發出有用的治療藥物，如特異性CTL或NK細胞活化抑制劑，主要細胞因子，趨化因子或顆粒溶解素中和抗體以及細胞凋亡抑制劑。總而言之，別嘌呤醇可致SJS/TEN，其發病機制與HLA遺傳易感性，藥物抗原相互作用，CTL細胞的活化和免疫介質存在相互關系，但具體過程仍不是十分清楚，在進一步研究的同時，應注意臨床藥物的應用。SJS/TEN的遺傳和免疫學方面的最新進展，也讓我們更好地了解SJS/TEN的遺傳和免疫學機制，疾病預防的生物標志物，并提供治療SJS/ TEN的治療目標。

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Allopurinol Induced Pathogenesis and Treatment of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis

ZHANG Yu-yun
(Department of Pharmacy, Qichun People's Hospital, Huanggang 436300)

Allopurinol was an isomer of hypoxanthine, and could inhibit uric acid synthesis by inhibiting xanthinoxidase in vivo. Allopurinol was the only antipodagric which inhibit uric acid synthesis, it currently widely used in clinical and may be induced Stevens-Johnsonsyndrome(SJS) and toxic epidermal necrolysis(TEN). SJS/TEN were rare but life-threatening severe cutaneous adverse reactions (SCARs). So understanding of the pathogenesis for SJS/TEN could be effective in preventing the occurrence of SJS/TEN, and adopt correct therapeutic measure would reduce the incidence of complications and reduce mortality. In this review we summarized the pathogenesis and treatment of SJS/TEN.

Allopurinol; Stevens-Johnson syndrome; Toxic epidermal necrosis; Pathogenesis; Treatment

R758.25

：A

：1671-8194（2013）09-0063-04