炎性因子對腰椎間盤突出癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

周 嵩 蔣堯傳*

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541001）

炎性因子對腰椎間盤突出癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

周 嵩 蔣堯傳*

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541001）

腰椎間盤突出癥的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，覆蓋人群相對年輕化，為研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，研究證明，有眾多炎性介質(zhì)參與的局部炎性反應(yīng)是出現(xiàn)嚴(yán)重臨床癥狀的主要因素。腫瘤因子-α作為重要的炎性介質(zhì)被認(rèn)為是引起炎性反應(yīng)的主要影響因子，得到眾多實(shí)驗(yàn)結(jié)果的論證支持；白細(xì)胞介素-1在局部病變組織的表達(dá)亦與正常組織有顯著差異。各種炎性介質(zhì)及相關(guān)酶類同樣作為影響因子互相作用，與腫瘤因子-α、白細(xì)胞介素-1參與疾病進(jìn)展。

腰椎間盤突出癥；腫瘤因子-α；白細(xì)胞介素1

腰椎間盤突出癥導(dǎo)致疼痛的發(fā)生與炎癥因子有密切關(guān)系。這對腰椎間盤突出癥的研究進(jìn)展提供重要線索[1]。本文就影響椎間盤突出發(fā)生發(fā)展過程中最為主要的幾種因子做出綜述。探討腰椎間盤突出癥的炎癥反應(yīng)情況及主要影響因素。

1 腫瘤壞死因子-

1.1 TNF-α的生物學(xué)功能及致炎機(jī)制

TNF-α其前體由223個氨基酸組成，分子量為2.58萬單位?；蜷L約2.76Kb，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成。與主要組織相容性抗原（MHC）基因群密切連鎖，分別定位于第6和第17對染色體上面。腫瘤壞死因子-α屬于腫瘤壞死因子大家族，其發(fā)現(xiàn)最早，研究最多。其來源于活化的單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞。是由三個寡聚蛋白結(jié)合形成的三聚體。TNF-α分為兩種：跨模型和分泌型。最初腫瘤壞死因子作為一種抗腫瘤作用的因子被人們所熟知，能夠引起腫瘤細(xì)胞的裂解，對腫瘤細(xì)胞的DNA合成有重要抑制作用。對腫瘤細(xì)胞亦具有直接殺傷作用?？缒Ｐ团c分泌型在絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶的調(diào)控下可以互相轉(zhuǎn)換，在體內(nèi)免疫反應(yīng)平衡調(diào)控做出重要貢獻(xiàn)。外來刺激入侵均可以引起TNF-α的分泌和釋放。當(dāng)機(jī)體受到抗原刺激，巨噬細(xì)胞分泌腫瘤因子α，TNF-α又可反過來促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，以及促進(jìn)其他炎性因子的長生，從而進(jìn)行炎性反應(yīng)。眾多實(shí)驗(yàn)證實(shí)TNF-α作用廣泛，故有學(xué)者將其稱為“廣譜炎癥介質(zhì)”?？膳c其他炎癥介質(zhì)組成網(wǎng)絡(luò)，互相影響、互相誘發(fā)，共同完成炎性反應(yīng)[2]。

腫瘤壞死因子-α是強(qiáng)有力的炎性細(xì)胞因子。腫瘤壞死因子的抗炎機(jī)制復(fù)雜，可與多種蛋白質(zhì)及其他炎性因子互相作用。TNFR1信號傳導(dǎo)可以啟動炎性反應(yīng)通路，上調(diào)基因和金屬蛋白酶活性，并且刺激白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等其他炎性介質(zhì)，促進(jìn)白細(xì)胞遷移，改變內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，減低蛋白聚糖的合成?；罨行粤＜?xì)胞、核單核細(xì)胞，使之活化及脫顆粒，完成炎癥反應(yīng)[3]。

臨床上單純以解除椎間盤突出壓迫為主的腰椎間盤切除并不能有效緩解疼痛，反而應(yīng)用消除水腫或抗炎止痛藥也能緩解癥狀，并且效果無明顯區(qū)別[4-5]。這一研究說明了，在椎間盤突出的進(jìn)展中，炎性因子的存在起重要作用。在椎間退行性變中，細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α基質(zhì)金屬蛋白酶在疾病發(fā)生發(fā)展中都具有重要作用。其中腫瘤壞死因子α作為主要的炎性因子，作用更為明顯。有研究進(jìn)一步證實(shí)，TNF-α是神經(jīng)根損傷過程中最重要的細(xì)胞因子，其損傷作用機(jī)制包括神經(jīng)毒性作用，軸索與髓鞘損傷，血管內(nèi)凝血及血管通透性增加等因素。研究認(rèn)為，椎間盤突出同時伴有炎性因子的產(chǎn)生，啟動炎性反應(yīng)，首先轉(zhuǎn)移到胞外吸引巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞強(qiáng)大的吞噬能力及其釋放的中性金屬酶將椎間盤物質(zhì)吸收[6]。

研究表明TNF-α是LDH發(fā)生發(fā)展機(jī)制中一個很重要的致炎因子，并且與神經(jīng)性疼痛密關(guān)系密切。對正常與突出的椎間盤組織進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-1B、IL-6在突出的椎間盤組織及周圍炎性肉芽組織中明顯表達(dá)。以上均可以證明突出髓核局部組織有TNF-α表達(dá)。但是對于LDH患者體內(nèi)通過何種機(jī)制產(chǎn)生TNF-α尚不明確。作用在腰椎間盤的各種不良應(yīng)力會使腰椎間盤內(nèi)的細(xì)胞代謝發(fā)生改變，從而誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生，腰椎間盤的慢性物理性機(jī)械損傷或其它生物生化物質(zhì)的刺激介導(dǎo)也很可能是誘發(fā)其發(fā)生發(fā)展的原因。炎性細(xì)胞因子也有可能是通過自分泌和旁分泌的方式作用于椎間盤細(xì)胞，使其生物化學(xué)行為改變，從而產(chǎn)生病理效應(yīng)，參與椎間盤的退變。然后退變的椎間盤組織產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞因子，引發(fā)椎間盤突出，突出的椎間盤反過來又刺激各種炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生。二者互為因果，相互促進(jìn)。局部免疫復(fù)合物的存在持續(xù)吸引巨噬細(xì)胞參與免疫應(yīng)答，從中分泌了TNF-α等生物活性炎性因子。至今，關(guān)于LDH外周血中TNF-α研究還沒有系統(tǒng)報道。突出的髓核局部組織內(nèi)TNF-α有高水平表達(dá)，還能誘導(dǎo)無菌性的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致了大量吞噬細(xì)胞聚集，繼續(xù)不斷產(chǎn)生TNF-α；因?yàn)門NF-α又可以有正反饋?zhàn)饔?，局部組織內(nèi)就形成了惡性循環(huán)，加速局部TNF-α含量增高。組織學(xué)方面研究發(fā)現(xiàn)，LDH突出的髓核組織內(nèi)有新生血管長入，而TNF-α有引起血栓形成以及血管通透性增加的作用，導(dǎo)致了血管屏障作用的破壞。使髓核局部組織內(nèi)的TNF-α可能進(jìn)入血液循環(huán)中，導(dǎo)致外周血中TNF-α的含量增高。所以外周血TNF-α含量的變化也可間接反映出突出髓核組織局部炎癥的情況。TNF-α無疑是引起LDH發(fā)生發(fā)展的 一個重要的致炎因子，其在突出的局部髓核組織內(nèi)的高水平表達(dá)，還可以通過破壞血管屏障進(jìn)入血外周血液循環(huán)，引起外周血中TNF-α含量升高，且在反映不同的影像學(xué)類型的LDH中表達(dá)有差異[7]。臨床上可以借助外周血TNF-α水平的檢測作為LDH的病情變化、臨床治療以及預(yù)后判斷的一種方法。

1.2 TNF-α在腰椎間盤突出癥中的意義

通過髓核內(nèi)注射外源性腫瘤壞死因子-α對蛋白多糖的研究中發(fā)現(xiàn)，椎間盤在腫瘤壞死因子-α的作用下多聚糖降解加劇或者合成減少，其程度會隨著劑量增加及時間作用延長而更加明顯。加重椎間盤的退行性變。得出TNF-α在髓核和纖維環(huán)的某一區(qū)域產(chǎn)生，發(fā)生退變區(qū)域的表達(dá)水平及含量明顯高于未發(fā)生退變的區(qū)域表達(dá)水平，進(jìn)一步分析得出：在髓核和纖維環(huán)有明顯退變的區(qū)域，TNF-α表達(dá)水平與退變程度呈正相關(guān)；國內(nèi)有學(xué)者將腰椎間盤突出癥患者按照疼痛程度分為三組，用流式細(xì)胞技術(shù)檢測患者血液中TNF-α的水平，研究疼痛程度與腫瘤壞死因子的相關(guān)性，得出，患者疼痛程度月嚴(yán)重，其血液中的TNF-α表達(dá)越明顯。以上結(jié)果都說明腫瘤壞死因子-α存在于腰椎鍵盤突出的病變組織當(dāng)中，可以啟動一個引起其他多種細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放的級聯(lián)反應(yīng)，并且，TNF-α與椎間盤的退變、吸收過程有相關(guān)性[8]。

2 白細(xì)胞介素1

白細(xì)胞介素1與椎間盤病變：白細(xì)胞介素1能促使椎間盤細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)前列腺素E2和磷脂酶A2，且劑量和時間成正比。前列腺素是重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，可引起組織損害，是導(dǎo)致疼痛發(fā)生、和神經(jīng)根炎性水腫，其機(jī)理可能是降低傷害感受器的閾值并刺激C2類神經(jīng)纖維，還可提高致痛敏感性，加強(qiáng)致痛作用。導(dǎo)致神經(jīng)痛的發(fā)生。亦有研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素1是其他炎癥介質(zhì)都發(fā)神經(jīng)痛的使動原因，提高人體對疼痛的敏感性[9]。

3 參與腰椎間盤突出癥的其他細(xì)胞因子及酶類

參與椎間盤突出癥局部炎癥反應(yīng)的因子眾多，其中白細(xì)胞介素6，可與白細(xì)胞介素1共同引起炎性細(xì)胞的聚集、激活和炎癥介質(zhì)的釋放，協(xié)同促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展；基質(zhì)金屬酶的產(chǎn)生和降解失衡也被認(rèn)為是導(dǎo)致椎間盤病變的重要影響因素；一氧化氮其廣泛的生物學(xué)特性也與骨組織中骨細(xì)胞代謝，骨組織改進(jìn)、骨基質(zhì)降解有密切關(guān)系。磷脂酶A2、轉(zhuǎn)化生長因子-B以及胰島素樣生長因子同樣被發(fā)現(xiàn)在病變的腰椎間盤部位表達(dá)。其作用機(jī)制需進(jìn)一步明確[10]。

腰椎間盤突出癥作為一種局部的損傷反應(yīng)，是一個慢性、連續(xù)性的過程與局部的慢性炎癥有密切關(guān)系。上述因子在損傷部位的分布水平及變化都說明，生物化學(xué)作用在疾病的發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用。但是腰椎間盤突出癥所引發(fā)的一系列臨床癥狀較為復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制更是眾多因素相關(guān)性聯(lián)系。在一系列體內(nèi)或者體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中有力的證明了細(xì)胞因子在治療包括椎間盤突出唉內(nèi)等腰椎損傷疾病方面具有潛在的廣闊前景，一些因子的作用機(jī)制還需進(jìn)一步明確，各種因子的協(xié)助作用還尚不清晰。還需研究者進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)來論證。與臨床治療相結(jié)合，在腰椎間盤突出癥的治療中取得突破，為更多的患者有效減輕病痛。

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R651.1+5

A

1671-8194（2013）15-0077-02

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳重點(diǎn)課題，合同號：2011013

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