心內科臨床藥師常見醫師咨詢問題解析

周靜 黃鑫濤

以合理用藥為核心內容的臨床藥學服務是醫院藥學發展和實踐的重要組成部分，筆者于2012年在浙江大學附屬第二醫院完成了為期一年的心血管內科專業臨床藥師培訓，學習結束后，跟隨本院心血管二科臨床醫生，通過藥學查房、病例討論、案例分析等，進一步掌握專科藥物的藥效學、藥動學、適應證、禁忌證及相互作用等，充分發揮藥學特長，協助臨床醫生制定和調整藥物治療方案。在參與臨床治療的實踐過程中，也接受醫師的用藥咨詢，現就常見問題解析如下。

1 心力衰竭患者如何選擇口服降糖藥及血糖控制目標值

臨床中常用的口服降糖藥為四大類，促胰島素分泌劑(包括磺脲類和非磺脲類)，雙胍類，α－糖苷酶抑制劑和胰島素增敏劑。其中磺脲類藥物和糖苷酶抑制劑用于心力衰竭患者的降糖治療作用明確。但二甲雙胍在心衰患者的降糖治療中能否選用，部分醫生比較迷茫，現分析如下。

二甲雙胍用于降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，為常用的一種口服降糖藥。該藥的作用機理尚未完全闡明，依據說明書，需要藥物治療的充血性心衰為其禁忌證之一。但隨著醫學研究的進展，FDA去除了心衰是二甲雙胍使用禁忌證的規定，且不斷有新的研究報道［1］，如發表在《心力衰竭雜志》的一項新研究稱，二甲雙胍可以安全的用于治療伴有晚期心衰的糖尿病患者；《糖尿病護理雜志》的一項研究表明［2］，二甲雙胍和磺胺類藥物相比，可降低心力衰竭患者的發病率和死亡率。藥品說明書確實具有一定的滯后性，但其不僅具有技術的嚴謹性，而且還具有法律效力，應權衡治療的利益和風險，若有可替代的其他藥物，仍不建議應用。

對于胰島素增敏劑，又稱噻唑烷二酮類，代表藥物為羅格列酮和吡格列酮，可增加外周水腫，NYHAⅠ-Ⅱ級患者應在嚴密監測下使用，而NYHAⅢ-Ⅳ級心衰患者不建議使用這類降糖藥物［3］。《中國2 型糖尿病治療指南(2010 版)》［4］指出有心力衰竭(NYHAⅡ級以上)的患者應禁用。所以該類降糖藥在心內科使用受限。

新型降糖藥，DPP-4抑制劑(西格列汀)，在2型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。2009年9月29日獲得SFDA批準，使用經驗有限，所以在患者的治療中臨床藥師也較少推薦應用該藥。

在藥物的聯合應用中，促胰島素分泌劑中磺脲類和非磺脲類不宜聯合應用，因二者作用機制相似，聯合應用可增加殘存胰島衰竭的危險。如患者腎功能異常，可換用非磺脲類促胰島素分泌劑-格列奈類，代表藥物為瑞格列奈和那格列奈。歐洲藥物評審委員會2001年認定瑞格列奈是當時唯一可以在腎功能不全的2型糖尿病患者中安全使用的口服降糖藥物，但嚴重腎功能不全時仍應禁用，那格列奈對于腎功能不全患者及輕、中度肝臟損傷患者無需調整劑量［5］。

對于血糖的控制目標值，《中國2型糖尿病治療指南(2010版)》［4］僅提出兒童、老年人、有頻發低血糖傾向、預期壽命較短以及合并心血管疾病和嚴重的急、慢性疾病等患者的血糖控制目標宜適當放寬，并未明確提出控制的目標值。依據《穩定性冠心病患者血糖管理的中國專家共識(2009版)》［6］，對于高齡、糖尿病病史較長、心血管整體危險水平較高、具有嚴重低血糖事件史、預期壽命較短以及并存多種疾病的患者，建議血糖目標值為空腹血糖＜7.8 mmol/L，負荷后2 h血糖＜11.1 mmo1/L。

2 他汀類調脂藥在臨床藥物治療中需關注的相互作用

他汀類藥物在心內科應用廣泛，本院臨床常用的他汀類藥物主要為辛伐他汀和阿托伐他汀，這兩種藥物與心內科常規藥物治療中必須關注到的相互作用解析如下。

辛伐他汀的相互作用報道較多，而且辛伐他汀肌肉毒性相比其他他汀發生率偏高。PRIMO研究(2006年)結果顯示的觀察性研究，共入選了7924例未經選擇的大劑量他汀治療患者(阿托伐他汀40～80 mg/d，氟伐他汀80 mg/d，普伐他汀40 mg/d或辛伐他汀40～80 mg/d)。他汀肌肉癥狀(MRSE)發生率為10.5%，大約40%出現于他汀治療1個月時。以普伐他汀作為對照組，辛伐他汀MRSE比值比最高為18.2%；阿托伐他汀次之，而氟伐他汀最低為 5.1%［7］。Kobayashi等用原型的胚胎橫紋肌肉瘤細胞系，比較了多種他汀類藥物的毒性，具水溶性的瑞舒伐他汀和普伐他汀的細胞毒性是非常弱的。多種他汀類藥物的毒性大小順序為：西立伐他汀＞辛伐他汀酸＞氟伐他?。景⑼蟹ニ。韭宸ニ∷幔酒シニ。救鹗娣ニ『推辗ニ。?］。由此可見，辛伐他汀肌肉毒性相比其他他汀發生率偏高，所以依據臨床研究，辛伐他汀與維拉帕米聯合用藥，辛伐他汀的劑量不應超過20 mg；與地爾硫卓聯合使用，辛伐他汀的劑量不應超過40 mg。

依據《2010年藥品不良反應信息通報(第34期)》示，醫務人員在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應清楚正在接受胺碘酮治療的患者使用辛伐他汀的日劑量不能超過20 mg，當日劑量超過20 mg時會增加橫紋肌溶解癥發生的風險。此與胺碘酮抑制細胞色素P450 3A4酶有關，正是該酶促進辛伐他汀的代謝。當存在此相互作用風險時，處方醫師應考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。

依據美國食品藥品監督管理局藥品安全通信(2011－06－08)：新的劑量限制辛伐他汀減少肌肉損傷風險，一文中提示辛伐他汀與氨氯地平或雷諾嗪聯用時，劑量不得超過20 mg。

阿托伐他汀和氯吡格雷的相互作用也值得探討，因為氯吡格雷的激活和阿托伐他汀的代謝均與CYP450 3A4相關。在人體內，由于肝臟有豐富的CYP4503A4表達，臨床劑量的阿托伐他汀和氯吡格雷的血藥濃度遠沒有達到CYP450 3A4的飽和濃度，而且他們均不是CYP450的特異性強激動劑或抑制劑。另外，氯吡格雷可由多種CYP450同功酶系統所激活，而不僅局限于CYP4503A4。某些研究對氯吡格雷和阿托伐他汀聯合應用的臨床效益提出了質疑，但屬于小樣本研究；同時，患者入選條件不夠嚴格，在實驗開始前沒有對其他可能影響CYP450途徑的藥物進行控制；此外，該研究僅采用一種間接方法評估血小板功能、不能全面了解血小板的功能［9］。

在他汀類藥物治療過程中，不得不關注肝毒性。雖然FDA于2012年發布服用他汀類藥物期間，不用常規監測肝功能，但依據我國國情，目前在臨床治療過程中，依然要求患者常規監測。

3 胺碘酮的溶媒選擇

依據藥品說明書，推薦胺碘酮的溶媒為5%葡萄糖溶液，如患者伴發有糖尿病，不適合葡萄糖溶液為溶媒時，可否換用其他溶液作為溶媒?

依據《胺碘酮抗心律失常治療應用指南(2008版)》及藥品說明書，均要求胺碘酮應該與5%GS配伍，這是因為胺碘酮為苯環上二碘取代。一般來說碘取代物不穩定，容易發生自發脫碘降解變質。偏酸的環境可抑制胺碘酮的降解；再者，由于NaCI溶液中的氯離子將隨著苯環上碘離子的離去而取代到苯環上去，生成苯環上氯取代產物而產生沉淀。故臨床使用胺碘酮注射液時應使用5%葡萄糖配制，給藥時靜脈炎的發生率＜3%，藥物濃度應保持在2 mg/ml以下，濃度太高時需經中心靜脈給藥，減少靜脈炎的發生［10］。

《中華人民共和國藥典》示鹽酸胺碘酮注射液在0.9%氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉溶液中PH改變明顯，其含量有較大的改變，建議與5%葡萄糖注射液配伍使用。

有文獻報道，將150 mg胺碘酮注射液分別溶于250 ml的5%GS、10%果糖注射液和0.9%NS注射液，利用HPLC法測定24 h內室溫時的穩定性，結果表明，胺碘酮注射液在24 h內持續靜脈滴注時可配伍上述3種溶媒［11］。另有報道，將150 mg胺碘酮注射液分別溶于20 ml的5%GS、10%GS、GNS和0.9%NS注射液，利用紫外分光光度法測定8 h內室溫時的穩定性，結果表明，胺碘酮注射液半小時內，在0.9%NS中濃度下降3%，在8 h內高濃度僅在5%GS中較為穩定［12］。所以臨床應用時，最好以5%葡萄糖為溶媒。

由此可見，只有臨床藥學工作與臨床有機地融為一體，及時解答臨床藥物治療中遇到的難點、疑點，才能被醫生真正接納，才能與醫療團隊一起共同參與到臨床用藥方案的制定。所以，臨床藥師必須打下扎實的理論基礎和積累一定的實踐經驗，才能進一步推動臨床藥師工作在我國的開展，提高我國合理用藥水平。

［1］ DIGISH D．SHAH，MD，GREGG C．FONAROW，MD，AND TAMARA B．HORWICH，MD，MS．Metformin Therapy and Outcomes in Patients With Advanced Systolic Heart Failure and Diabetes．Journal of Cardiac Failure，2010，16(3)：200-206.

［2］ Eurich Dean T；Majumdar Sumit R；McAlister Finlay A．Improved Clinical Outcomes Associated With Metformin in Patients With Diabetes and Heart Failure．Diabetes care，28(10)：2345-2351.

［3］ 中華醫學會心血管病學分會．慢性心力衰竭診斷治療指南．中華心血管病雜志，2007，35(12)：1076-1095.

［4］ 中華醫學會糖尿病學分會．中國糖尿病雜志．中國2型糖尿病治療指南，2012，20(1)：S1-S36.

［5］ 寧光，陳璐璐，陳名道，等．那格列奈臨床應用中國專家共識．中華內分泌代謝雜志，2011，27(5)：增錄5a1-5a3.

［6］ 胡大一，郭藝芳、孫藝紅．穩定性冠心病患者血糖管理的中國專家共識．心腦血管病防治，2010，10(1)：4 －9.

［7］ Mariam Molokhia，Paul McKeigue，Vasa Curcin，et al．Statin Induced Myopathy and Myalgia：Time Trend Analysis and Comparison of Risk Associated with Statin Class from 1991-2006．PLOS ONE，2008，3：1-9.

［8］ Kobayashi，Masaki，Chisaki，et al．Association between risk of myopathy and cholesterol-lowering effect：A comparison of all statins．Life Sci，2008，82：969-975.

［9］ 耿彥平，謝瑞芹，崔煒，等．瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對氯吡格雷抗血小板活性的影響．中華老年心腦血管病雜志，2011，13(1)：27-29．

［10］ 錢懿軼．胺碘酮的臨床使用分析與藥學服務．中國醫藥導報，2009，6(8)：162-163.

［11］ 陳江飛，胡毅堅，苗彩云，等．鹽酸胺碘酮注射液與3種臨床常用輸液的配伍穩定性．中國臨床藥學雜志．2009，18(3)：166-169.

［12］ 王思平，徐少英．鹽酸胺碘酮注射液與4種輸液的配伍穩定性考察．中國藥師．2006，9(12)：1130-1131.