基于穩(wěn)定斑塊思路的糖尿病冠心病中西醫(yī)防治策略1）

符顯昭，喻 嶸，成細(xì)華，秦小慧

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是當(dāng)今世界上嚴(yán)重影響人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病之一。冠心病（coronary heart disease，CHD）是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，與非糖尿病患者相比，糖尿病冠心病患者發(fā)病年齡早、病情嚴(yán)重復(fù)雜、進(jìn)展快且癥狀不典型，無(wú)痛性心肌缺血、梗死發(fā)生率高，治療矛盾多，困難大，預(yù)后差及死亡率高[1]。有關(guān)其預(yù)防和診治的研究一直為廣大臨床醫(yī)生所關(guān)注。多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)干預(yù)是未來(lái)防治易損斑塊的方向，在整體觀辨證論治指導(dǎo)下，中醫(yī)藥治療糖尿病冠心病的潛力很大，因此，努力探索中西結(jié)合治療的手段，實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，尋求更多的預(yù)防和治療糖尿病冠心病的途徑，對(duì)于延緩和降低糖尿病致死率有重要意義。

1 糖尿病冠心病的發(fā)病特點(diǎn)

1.1 脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致動(dòng)脈管壁順應(yīng)性降低 由于胰島素抵抗的作用使脂蛋白脂酶的作用受損，極低密度脂蛋白（VLDL）的清除率下降，高胰島素血癥又促進(jìn)肝臟合成VLDL，因此，糖尿病及糖尿病前期狀態(tài)的空腹血糖受損（IFG）和糖耐量受損（IGT）患者，易呈現(xiàn)三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白（LDL）增高，而高密度脂蛋白（HDL）降低。長(zhǎng)期高血糖，使蛋白質(zhì)糖基化及氧化過(guò)程加劇，糖基化的LDL載脂蛋白被低密度脂蛋白受體識(shí)別能力下降，使LDL容易被自由基攻擊而發(fā)生氧化；糖基化的HDL對(duì)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低。因此，糖基化終末產(chǎn)物（AGE）促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生和發(fā)展，AGE還能夠與膠原及其他結(jié)構(gòu)蛋白產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)，使動(dòng)脈管壁順應(yīng)性降低[2]。

1.2 高糖引發(fā)的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致斑塊易損的原因 1999年，Ross[3]明確指出，動(dòng)脈粥樣硬化不是單純的動(dòng)脈壁脂質(zhì)沉積的疾病，而是進(jìn)展性炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致“易損斑塊”形成的原因，在AS的初始啟動(dòng)、病變進(jìn)展以及斑塊破裂引發(fā)阻塞的整個(gè)過(guò)程中，炎癥反應(yīng)始終起著主要的作用。長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)正常糖代謝途徑受損，多元醇途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）途徑、蛋白激酶C（PKC）途徑和己糖胺途徑等四條旁路代謝過(guò)度激活，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量活性氧簇（ROS），引發(fā)組織細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[4]。糖尿病及IFG和IGT都處于長(zhǎng)期高血糖、高氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)狀態(tài)，屬于“易損患者”群體。

1.3 慢性炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗相互作用，加劇粥樣斑塊的不穩(wěn)定 糖尿病和CHD的發(fā)病機(jī)制具有共同基礎(chǔ)，即共同的土壤學(xué)說(shuō)：慢性炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗。在高血糖狀態(tài)下，糖氧化產(chǎn)物、糖基化產(chǎn)物、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物均增加，這些產(chǎn)物一方面直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，加速泡沫細(xì)胞形成；另一方面導(dǎo)致組織細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激而形成炎癥反應(yīng)[2]。氧化應(yīng)激是高血糖、高血脂、高血壓、吸煙等心血管病危險(xiǎn)因素導(dǎo)致內(nèi)皮損傷的共同機(jī)制[5]。因此，糖尿病合并有其他的心血管危險(xiǎn)因素后更有乘積效應(yīng)，加速了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，進(jìn)而形成不穩(wěn)定性粥樣斑塊[2，5]，導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。

1.4 冠狀動(dòng)脈多支病變易造成心臟損害 糖尿病冠心病冠狀動(dòng)脈一般呈多支、嚴(yán)重、復(fù)雜的粥樣硬化病變，易造成冠狀動(dòng)脈多支狹窄阻塞，導(dǎo)致心肌廣泛缺血，而且糖尿病患者由于并存危險(xiǎn)因素多，冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備功能下降。因此與非糖尿病相比，即使冠狀動(dòng)脈病變程度相似或更輕，也更容易導(dǎo)致心力衰竭[6]。

2 糖尿病冠心病的防治思路

2.1 積極治療誘發(fā)糖尿病冠心病的各種危險(xiǎn)因素 糖尿病或糖尿病前期（IFG、IGT）在冠心病或高危患者中廣泛存在并且是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[7]，血管內(nèi)皮功能障礙與損傷及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生基礎(chǔ)是胰島素抵抗及其相伴的多種危險(xiǎn)因素，如高血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）降低、高 TG血癥、肥胖、高血壓等，而這些作為心血管疾病的“易損血液”和導(dǎo)致“易損斑塊”形成的危險(xiǎn)因素不僅存在于糖尿病期，而且于糖尿病前期階段已存在。降低糖尿病大血管并發(fā)癥的關(guān)鍵是多重危險(xiǎn)因素的綜合控制和達(dá)標(biāo)[8]。因此，必須對(duì)糖尿病患者的各種心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期而有效的干預(yù)治療，按2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南[9]的治療目標(biāo)要求，血壓＜130／80mmHg（1mmHg＝0.133kPa），體重指數(shù)＜24kg／m2，血脂控制目標(biāo)制定為：①LDL－C，未合并CHD＜2.6mmol／L，合并CHD＜2.07mmol／L；②TC＜1.7mmol／L；③HDL－C，男性＞1.0mmol／L，女性＞1.3mmol／L。血糖控制目標(biāo)制定為：①空腹血糖3.9mmol／L～7.2mmol／L，非空腹血糖≤10.0mmol／L；②HbA1c＜7.0%，在糖尿病的早期階段，應(yīng)盡可能把血糖降低到正常，并且HbA1c＜6%。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，而癥狀一旦出現(xiàn)，各種不良的風(fēng)險(xiǎn)將大大提高，因此，強(qiáng)化糖尿病治療的全面性，強(qiáng)化包括生活方式干預(yù)在內(nèi)的降糖、降壓、調(diào)脂等綜合治療是“上醫(yī)治未病”的良策。

2.2 努力挖掘中醫(yī)，尋求多途徑干預(yù) 糖尿病冠心病屬于消渴并胸痹范疇，消渴和胸痹在病機(jī)上存在以消渴病機(jī)為基礎(chǔ)的發(fā)展規(guī)律，陰虛燥熱內(nèi)熾，煉液成痰，消渴遷延日久，陰損及陽(yáng)，血凝為瘀，瘀血、痰濕易交阻心脈而發(fā)為胸痹。《素問(wèn)·痹病篇》載有“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘，嗌干善噫”，第一次論述了心脈痹阻是胸痹的發(fā)病機(jī)制。東漢張仲景則首先提出了“瘀血”、“痰飲”病名，其在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》明確指出胸痹之病機(jī)為“陽(yáng)微陰弦”，即胸陽(yáng)不振，陰邪阻滯。該篇中，“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短氣，寸口脈沉而遲，關(guān)上小緊數(shù)，瓜蔞薤白白酒湯主之”。明確指出，治療胸痹以通陽(yáng)散結(jié)、豁痰利氣為治則。張仲景在該篇中，根據(jù)邪正盛衰共制定了九首治療胸痹的方劑，以辛溫通陽(yáng)，豁痰寬胸，開(kāi)痹散結(jié)為治療大法，開(kāi)胸痹心痛辨證論治先河。后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上不斷完善和補(bǔ)充，其中值得一提的是清代王清任，他在前人氣血學(xué)說(shuō)基礎(chǔ)上創(chuàng)活血逐瘀法，在《醫(yī)林改錯(cuò)》“氣血合脈說(shuō)”和“痹證有瘀血說(shuō)”等章節(jié)對(duì)氣血相關(guān)理論有獨(dú)到的見(jiàn)解，以血府逐瘀湯治療“胸中血府血瘀證”，開(kāi)活血逐瘀法治療胸痹之先河。認(rèn)真研究歷代醫(yī)家的有關(guān)論述，可從中發(fā)現(xiàn)一些目前臨床上需要解決，在古代中醫(yī)學(xué)中業(yè)已存在，只是未被后人發(fā)掘或重視的理論與方法，為糖尿病冠心病的防治提供更多的思路和方法。

2.3 創(chuàng)新清瘀解毒療法，抑制粥樣硬化斑塊的發(fā)展 動(dòng)脈局部不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂伴血栓形成是CHD急性冠脈綜合征的主要病理機(jī)制，而炎癥反應(yīng)在AS發(fā)生、發(fā)展及造成斑塊不穩(wěn)定引發(fā)急性心血管事件中扮演重要角色，炎性反應(yīng)引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及炎性介質(zhì)的釋放，與熱毒的本性特點(diǎn)相似。基于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性病變的認(rèn)識(shí)，提示清熱解毒藥物可能通過(guò)抗炎起到潛在的穩(wěn)定斑塊作用。其實(shí)古代醫(yī)家對(duì)毒邪致病就有相關(guān)的論述，如《素問(wèn)·五常政大論》“夫毒者，皆五行標(biāo)盛暴烈之氣所為也”；宋代陳無(wú)擇《三因極一病證方論》提出“三因致病”學(xué)說(shuō)，即六淫邪氣所觸為外因，五臟情志所傷為內(nèi)因，飲食勞倦、房事、跌撲金刃以及蟲(chóng)獸所傷為不內(nèi)不外因，此三因，或直接侵襲，或通過(guò)內(nèi)生邪氣而為害，既可單獨(dú)致病，又可相兼為病，無(wú)論何邪于機(jī)體，都會(huì)引起正邪交爭(zhēng)，邪氣蘊(yùn)結(jié)，日久便從化而成毒。《金匱要略·心典》記載：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”。由此可見(jiàn)，邪氣偏盛，猛烈或蘊(yùn)結(jié)日久，可化為毒。在辨證論治方面，清代名醫(yī)陳士鐸《醫(yī)學(xué)全書(shū)·辨證玉函·心痛》以清熱解毒療法，創(chuàng)“瀉火神丹”，使用大劑量梔子和貫眾治療心痛取得成效；現(xiàn)代學(xué)者還有采用四妙勇安湯[10]、黃連解毒湯[11]在實(shí)驗(yàn)和臨床上成功地抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊，治療冠心病心絞痛。因此，因瘀化毒、因毒致變是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的主要病因病機(jī)[12]。在“瘀毒致病”理論指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)，如檢測(cè)血液炎癥因子水平的高低以篩選冠心病高危患者，并對(duì)CHD“易損斑塊”的中醫(yī)病機(jī)、治則理論方面進(jìn)行創(chuàng)新性探討，以早期識(shí)別CHD穩(wěn)定期“瘀毒內(nèi)蘊(yùn)”的高危患者，在辨證治療基礎(chǔ)上，及早給予活血解毒干預(yù)，可望起到穩(wěn)定“易損斑塊”的作用，防止CHD急性冠脈綜合征的發(fā)生，達(dá)到“既病防變”的效果。

3 中西醫(yī)結(jié)合防治糖尿病冠心病的前景

盡管，國(guó)內(nèi)外皆建立了指導(dǎo)臨床實(shí)踐的冠心病心絞痛診療指南，但其療效仍存在個(gè)體差異，因此，個(gè)體化治療仍為治療冠心病，特別是糖尿病冠心病群體，獲得理想療效的主要途徑。中醫(yī)要充分利用西醫(yī)先進(jìn)技術(shù)，提高“易損斑塊”診斷的準(zhǔn)確性，發(fā)揮整體辨證、個(gè)體化診療的理念，對(duì)糖尿病冠心病的早期識(shí)別、證候演變規(guī)律及治則理論進(jìn)行融會(huì)貫通的有別于非糖尿病的創(chuàng)新性探討，采用中西醫(yī)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，對(duì)糖尿病患者實(shí)行包括生活方式干預(yù)的個(gè)體化治療是對(duì)糖尿病群體冠心病的最充分的防治措施。

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