微生態制劑在消化系統疾病治療中的應用

孫 剛，邢 軍，李海民，魏桂葉，朱 麗，王曉勇

(吉林省四平市第一人民醫院，吉林 四平 136001)

近年來，抗生素濫用問題越來越受到社會及醫學界的廣泛關注，它人為地導致了機體內菌群失調并使耐藥菌產生增加，使疾病的治療變得越來越困難。為了減少抗生素的不合理應用、維護或修復菌群平衡、治愈疾病、保衛健康，微生態制劑在臨床尤其是在消化系統疾病治療領域受到了醫學界的廣泛關注與重視。

1 定義及分類

微生態制劑又稱微生態調節劑，是根據微生態學原理，為調整微生態失調、保持微生態平衡、利用對宿主無害的正常微生物群成員或其促進物質制成的生態制劑[1－2]，可分為益生菌、益生元和合生元3類[3]。益生菌是一種來源于人類，由具生理活性的細菌(活菌或/和死菌)組成的微生態制劑，通常通過口服給藥，旨在改善腸道微生態平衡而治愈疾病，常用的菌種包括地衣芽孢桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、嗜酸乳桿菌等。益生元是一類可以通過改變生長條件及營養環境而促進有益菌生長繁殖的制劑，其本身不被人體消化吸收，目前主要包括寡糖類物質及一些中藥制劑。合生元是一類既含有益生菌又含有益生元的混合制劑，其不僅可以提供有益菌，還可刺激并加速益生菌的生長與繁殖，使益生菌的作用能最大限度地發揮并維持得更加持久。合生元服用方便、節約成本，或可成為未來微生態制劑的發展方向，但其安全性還有待進一步探討。

2 作用機制

微生態制劑在機體內的作用機制相當復雜，主要有以下幾種理論與假說:

微生物平衡理論:健康人的腸道內共生著超過1 000種、高達10萬億的腸道菌群[4]，各種微生物相互制約、維持平衡，而其中有益菌占絕對優勢，一旦這種平衡或者有益菌占優勢的現狀被打破，就會導致疾病。微生態制劑正是通過補充有益菌或促進有益菌生長，使被破壞的微生物平衡得以恢復，使人體恢復健康。

生物屏障理論:益生菌與腸黏膜上皮細胞密切結合，利用其定植性、排他性和繁殖性功能，與其他厭氧菌一起形成一道生物學屏障，影響過路菌或致病菌的定植。代謝產物則形成了一個化學屏障，能阻止致病菌、條件致病菌的定植和入侵[5]。

免疫作用:微生態制劑可作為非特異免疫調節因子，通過細菌本身或細胞壁成分刺激宿主免疫細胞，激發機體體液免疫和細胞免疫，增強機體免疫力和抗病力[6]。

營養學說:腸道微生物在完成自身代謝的同時，會合成人體所需的B族維生素及某些酶類及蛋白質，并且可以促進鈣、磷、鐵等微量元素及維生素D的吸收，對機體健康起著不可或缺的作用。

3 臨床應用

3.1 肝病

肝性腦病:肝臟病變會破壞腸－肝軸平衡[7]，造成肝病患者嚴重的菌群失調，加上肝功能降低，有害菌產生的氨、內毒素、炎性介質等有害物質得不到及時分解，通過門靜脈到達肝臟，更進一步損害了肝功能，這是造成肝硬化和肝性腦病的重要原因。因此，如何減少腸道產氨并及時清除血氨，對肝病患者來說非常重要。大量的研究證實，益生菌制劑能有效恢復肝病患者的腸道菌群平衡，降低血氨濃度，減輕內毒素及炎性因子的吸收，改善肝功能指標;乳果糖作為一種益生元制劑，能夠促進雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌的生長，抑制有害菌產氨，同時乳果糖又是一種不被吸收的雙糖，具有滲透性腹瀉作用，可以加速腸道內積血及廢物的排除，在結腸內可以被分解為乳酸和醋酸，可以酸化腸道，減少游離型氨的產生，同樣減少了氨的吸收。由此可見，微生態制劑具有高效、低毒、后續效應強和患者依從性好等優點[8]，對肝性腦病的防治有著廣闊的應用前景。

肝病合并自發性細菌性腹膜炎(SBP):重癥肝炎及肝硬化患者因肝功能嚴重受損、腸道黏膜屏障破壞及免疫功能的缺陷使得有害細菌大量繁殖，菌群易位，使腸源性內毒素水平升高，加之門脈壓力增高，致病菌及內毒素容易進入腹腔，從而導致SBP。微生態制劑可拮抗有害菌，維護腸黏膜屏障的完整性，切斷氨、膽紅素腸－肝循環，減少毒素的吸收[9]，與喹諾酮類抗生素聯合應用可有效預防SBP的發生，對于提高其存活率可能具有重要的臨床意義[10]。

3.2 腸易綜合征(IBS)

IBS是以腹痛或者腹部不適伴排便習慣或大便性狀改變為特征，癥狀持續或間歇發作，經相關檢查無器質性病變證據的綜合征[11]。IBS的發病機制復雜，可能涉及多種因素。近年來，有研究表明腸道菌群失調在IBS發病中起著重要作用，其可能的機制包括破壞腸黏膜屏障、誘發免疫異常、小腸細菌過度生長等，微生態制劑可調節腸道菌群平衡，維護腸黏膜屏障，具有抗炎、增強免疫作用，可以降低內臟敏感性，改善腸道動力。通過對被選擇的7項高質量隨機對照試驗(RCT)研究進行薈萃分析，提示微生態制劑對IBS患者的癥狀改善明顯優于安慰劑，證明了微生態制劑在IBS患者治療中的有效性[12]。證實其有效性的同時，也有些研究結果與上述結論并不一致，這也許與選用的微生態制劑種類、劑量、療程及病情、病程不同有關，標準化治療方案有待進一步探討。

3.3 炎癥性腸病(IBD)

腸道菌群失調與IBD發病高度相關，但目前還不清楚微生態失調是IBD的繼發事件，還是IBD的發病原因[13]。法國科學家Philippe等研究證實，克羅恩病患者腸道內顯著缺乏產酪酸的普拉梭桿菌，補充普拉梭桿菌或其培養液能有效治療克羅恩病;他們還發現，手術后的克羅恩病患者如果腸內缺少普拉梭桿菌就更易復發克羅恩病，進一步研究發現普拉梭桿菌能分泌減少炎癥的生化物質——酪酸[14]，為克羅恩病的發病和治療找到了理論根據。大量研究結果證實，如果腸道內缺少產酪酸菌，將引起腸黏膜免疫功能的紊亂，引發炎癥。這些新的發現對于進一步正確認識腸道菌群的作用，為探明IBS及IBD等消化疾病的發病機制有著重要意義。臨床上使用益生菌制劑可有效調節IBD患者腸道菌群中有益菌與有害菌之間的平衡，安全、無不良應[15]。聯合應用酪酸梭菌活菌膠囊、美沙拉秦緩釋顆粒能更有效地改善輕、中度潰瘍性結腸炎(UC)患者的臨床癥狀，結腸鏡下炎癥緩解率均可明顯提升[16]。

3.4 急、慢性腹瀉

腹瀉是消化科的常見病、多發病，在基層醫院中大多存在著診療不規范的問題，多以抗生素作為首選治療方案，但患者自己亂用藥的現象也很普遍，有時不僅不能治愈疾病，還可導致耐藥菌的產生，破壞微生態平衡，使腹瀉癥狀加重并遷延不愈。針對感染性腹瀉，越來越多的專家認為，科學、合理的用藥方案是在使用抗生素治療的同時序貫聯合應用益生菌制劑，起到“邊抗邊調”的作用，才能既快速治好腹瀉，又避免引起腸功能紊亂的不良后果。微生態制劑治療急、慢性腹瀉具有安全、有效、不易復發等優點[17－18]，且有效減少了抗生素的應用，最大限度地減少了耐藥菌的產生。

4 安全性

一般認為，微生態制劑使用安全，沒有毒副作用，但近年來確實出現了一些益生菌相關疾病的報道。目前認為，某些球菌如腸球菌在免疫功能異常時具有潛在的致病作用，臨床應用需要謹慎[19－20]。聯合國糧農組織(FAO)和世界衛生組織(WHO)2001年共識指出，人體使用的益生菌菌株必須符合嚴格的標準，建議不要使用腸球菌作為益生菌制劑菌種。

5 發展前景

我國微生態學的奠基人魏曦院士曾預言，繼抗生素之后，人類將進入偉大的微生態時代。目前，腸道菌群等微生態學的研究正在影響和改變著傳統醫學模式和人類健康，而這些可能僅僅是一個開始。隨著科學技術的發展以及各學科間的相互滲透，必將會有更多、更好的微生態制劑應用于臨床，它將有著廣闊的發展前景。

[1]Daniel Kerschensteiner.Solid － phase test for the detection of periodontal disease in subgingival plaque:Canada，CA 2008065 C[P].1998 － 09 － 15.

[2]遲 明，李 靜.微生態制劑的發展現狀及其在慢性肝病中的應用[J].中國微生物學雜志，2006，18(3):257.

[3]Scarpellini E，Cazzato A，Lauritano C，et al.Probiotics:which and when？[J].Dig Dis，2008，26(2):175 － 182.

[4]Qin J，Li R，Arumugam M，et al.A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing[J].Nature，2010，464(7 285):59－65.

[5]張安忠，楊崇美.微生態制劑在消化系統疾病中的應用[J].山東醫藥，2011，51(35):104.

[6]胡鐵鋒.微生態制劑的研究進展[J].科技資訊，2012(12):6.

[7]張凌云，王全楚.腸－肝軸及其在肝損傷發病機制中的作用[J].實用肝臟病雜志，2012，15(4):364－ 365.

[8]張美華，賈 林.肝性腦病患者腸道微生態改變及微生態治療[J].世界華人消化雜志，2004，12(9):2 159 －2 161.

[9]肖黨生，李蘭娟.微生態制劑在重型肝炎感染中的應用研究[J].國外醫學:流行病學傳染病學分冊，2003，30(5):280－283.

[10]劉理冠，李奕鑫，陳育霞，等.微生態制劑對重型肝炎自發性細菌性腹膜炎預防研究[J].醫藥論壇雜志，2010，31(16):147.

[11]張學娜，金世祿.腸道菌群失調與腸易激綜合征[J].中華臨床醫師雜志:電子版，2011，5(22):6 703 －6 706.

[12]王運東，張俊秀，韓 真.微生態制劑干預腸易激綜合征患者療效meta分析[J].中國微生態學雜志，2011，23(6):545.

[13]劉重陽，陳東風.腸道菌群在炎癥性腸病發病中的作用[J].重慶醫學，2009，38(10):1 251 －1 252.

[14]Sokol H，Pigneur B，Watterlot L，et al.Faecalibacterium prausnitzii is an anti－inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients[J].Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(43):16 731－16 736.

[15]沈敏婕，靖大道.腸道微生態改變在炎癥性腸病中的作用[J].胃腸病學，2008，13(12):761－763.

[16]張志會.酪酸梭菌活菌膠囊聯合美沙拉秦治療潰瘍性結腸炎臨床觀察[J].長治醫學院學報，2012，26(2):107 －108.

[17]許尤玲.微生態制劑治療慢性腹瀉療效觀察[J].基層醫學論壇，2010，14(16):528 － 529.

[18]沈秋燕，茹先古力·納塞樂，陳春花.微生態制劑治療388例急性腹瀉患兒的臨床研究[J].中國現代應用藥學，2010，27(13):1 230－1 233.

[19]張 蕾，蔡東聯.微生態制劑臨床應用研究進展[J].國外醫學:衛生學分冊，2009，36(3):147 －151.

[20]楊寶蘭，徐 進.益生菌的安全性[J].中國食品衛生雜志，2004，16(3):262－265.