臨床藥師參與乳腺癌化療后發(fā)熱伴淋巴結(jié)核的藥學(xué)實(shí)踐

于芝穎 王英超 黃琳 馮婉玉

（北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044）

腫瘤患者化療后，由于機(jī)體抵抗力降低，容易引起感染。臨床比較常見(jiàn)的感染有：化療藥物胃腸道黏膜損傷，腸道菌群侵入血液引起感染；患者多使用中心靜脈插管給藥，導(dǎo)管相關(guān)性感染；免疫力低下，原有的感染灶可能死灰復(fù)燃。因此，腫瘤患者感染具有類型多、原因復(fù)雜、治療藥物方案不一致等特點(diǎn)。本病例中的患者化療后出現(xiàn)感染，采用多種藥物治療，感染控制不佳。臨床藥師作為治療團(tuán)隊(duì)一員，在治療中根據(jù)藥物特性，提供治療建議，積極參與乳腺癌化療后發(fā)熱伴淋巴結(jié)核患者的治療，優(yōu)化選擇有利于患者藥物治療的方案。本文對(duì)我院臨床藥師參與藥物治療的藥學(xué)實(shí)踐過(guò)程進(jìn)行總結(jié)分析，探討臨床藥師如何在藥物治療中發(fā)揮作用。

1 病例

患者，女，71歲，身高 158 cm，體質(zhì)量 58 kg。患者4個(gè)月前無(wú)意中發(fā)現(xiàn)右乳上部直徑約2 cm腫物，4個(gè)月來(lái)腫物逐漸增大，為行手術(shù)于2011年3月21日收入院。患者既往糖尿病史10年，早、中、晚皮下注射中效胰島素7 U，空腹血糖控制良好，餐后偶爾高過(guò)10 mmol/L。入院診斷：右乳腫物，糖尿病。

入院后查空腹血糖：5.61 mmol/L。胸片：雙肺無(wú)活動(dòng)性病變；血常規(guī)、肝腎功能正常。于2011年3月22日全麻下行右乳癌改良根治術(shù)。術(shù)后給予頭孢呋辛鈉注射液1.5 g，預(yù)防術(shù)后感染。病理回報(bào)：（右乳）乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（Ⅲ級(jí)）；腋窩淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移，4個(gè)淋巴結(jié)內(nèi)可見(jiàn)肉芽腫性病變，伴大片干酪樣壞死；特染結(jié)果：淋巴結(jié)：抗酸（＋），PAS（－）。于術(shù)后第 8天（2011年3月30日）給予吡柔比星60 mg聯(lián)合紫杉醇270 mg化療，過(guò)程順利。化療后第2天（2011年3月31日），晨起體溫正常，午后發(fā)熱，下午兩點(diǎn)體溫37.6℃，偶爾達(dá)39.0℃，咳嗽咳痰，切口疼痛，滲液多。化療后第3天（2011年4月1日）急測(cè)血糖11.77 mmol/L，化療后7天查白細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.5×109/L，中性粒細(xì)胞（NE）計(jì)數(shù)0.75×109/L，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF ）200 μg，ih，qd。化療后 9 天（2011 年 4月 8日）NE 0.31×109/L，化療后 13天（2011年 4月 12日）NE 14.92×109/L，胸正位片：心后緣片狀高密度影，后肋膈角變鈍，雙肺紋理增重模糊，雙下肺可見(jiàn)斑片狀及小點(diǎn)狀高密度影，邊界欠清，雙肺門增大，左膈面及左側(cè)肋膈角顯示欠清，右側(cè)肋膈角銳利，側(cè)位示雙下肺感染性疾病，左側(cè)少量胸腔積液。停用rhG-CSF；停用頭孢呋辛鈉注射液，換用頭孢他啶＋甲硝唑4天（2011年4月19日）復(fù)查胸片較前稍有改善。用藥9天（2011年4月24日），咳嗽稍減輕，發(fā)熱無(wú)明顯改善，熱型同前，改用莫西沙星 0.4 g，ivgtt，qd，阿奇霉素 0.5 g，ivgtt，qd。送痰涂片找結(jié)核、真菌及菌絲，痰培養(yǎng)等。2011年4月27日外周留置的中心靜脈導(dǎo)管（PICC）管端培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌，藥敏提示對(duì)莫西沙星和頭孢他啶等多種抗菌藥物敏感，繼續(xù)應(yīng)用莫西沙星和阿奇霉素。高分辨胸部CT結(jié)果回報(bào)：右乳術(shù)后，雙側(cè)胸腔積液，左肺下葉少許肺不張，不除外伴有感染，右肺上葉陳舊病變。查紅細(xì)胞沉降率90 mm/h；停用阿奇霉素，加用抗結(jié)核治療：異煙肼 0.3 g，qd，利福平 0.45 g，qn，吡嗪酰胺 0.5 g，tid，乙胺丁醇 0.75 g，qd；用藥 5 天體溫下降至37.3℃以下。

2 治療方案分析與建議

患者老年女性，71歲，右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌T2N2M0，有化療指征[1]。患者身高158 cm，體質(zhì)量58 kg，體表面積1.58m2，化療推薦：吡柔比星為25～50mg/m2，紫杉醇用量為175 mg/m2，計(jì)算劑量吡柔比星39～79 mg，紫杉醇277 mg，實(shí)際用量：吡柔比星60 mg，紫杉醇270 mg，并沒(méi)有因?yàn)榛颊吣挲g和機(jī)體狀況給予減量。參照美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)骨髓生長(zhǎng)因子臨床治療指南[2]，本方案屬于高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別可導(dǎo)致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的的化療方案（＞20%）。參照指南對(duì)患者化療后發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，患者應(yīng)用吡柔比星屬蒽環(huán)類藥物，骨髓抑制程度重，患者的化療劑量強(qiáng)度＞標(biāo)準(zhǔn)劑量的85%，沒(méi)有預(yù)防性給予骨髓生長(zhǎng)因子均屬于最大的風(fēng)險(xiǎn)，而乳腺癌、年齡＞65歲屬于中度風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病史、最近手術(shù)史屬低風(fēng)險(xiǎn)。

本例患者化療后9天NE 0.31×109/L，體溫超過(guò)39℃，考慮發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥[3]。患者咳嗽、咳痰，體溫升高，臨床考慮切口或肺部一般細(xì)菌感染，給予抗菌藥物頭孢他啶、莫西沙星，藥敏證實(shí)PICC管端培養(yǎng)出甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA），對(duì)頭孢他啶和莫西沙星敏感。給藥劑量及方案合理的情況下，患者體溫一直得不到有效控制，抗感染療效欠佳。臨床藥師綜合分析患者病情，雖然痰涂片一直未找到結(jié)核菌，結(jié)核菌抗體試驗(yàn)（－），但不可忽略結(jié)核復(fù)燃的可能：患者化療后免疫功能低下；右乳癌改良根治術(shù)后病理提示4個(gè)淋巴結(jié)內(nèi)可見(jiàn)肉芽腫性病變，伴大片干酪樣壞死；抗酸（＋），PAS（－），提示淋巴結(jié)結(jié)核；胸片見(jiàn)雙肺紋理紊亂、增多，提示雙肺有陳舊性病變結(jié)核，考慮結(jié)核復(fù)燃。因此，建議給予試驗(yàn)性抗結(jié)核藥物治療。

下一步患者的治療選擇：患者經(jīng)歷較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱、肺部感染、攝入不足，同時(shí)伴有淋巴結(jié)核，體質(zhì)很差，短期內(nèi)恐無(wú)法耐受化療。臨床藥師建議，綜合考慮患者狀況，待患者體溫穩(wěn)定正常，且提前給予抗結(jié)核藥的情況下再考慮化療，并根據(jù)患者機(jī)體狀況調(diào)整化療劑量。此外，本患者乳癌雌孕激素受體陰性，cerb2（80%＋＋），不適合應(yīng)用他莫昔芬和芳香化酶，可考慮加做熒光原位雜交（Fish）或顯色原位雜交（Cish）明確cerb2受體情況，若為陽(yáng)性，可對(duì)患者心功能進(jìn)行評(píng)估，考慮加用曲妥珠單抗治療。

3 討論

3.1 針對(duì)患者病情制定治療方案

老年女性患者有長(zhǎng)期糖尿病史，術(shù)后血糖控制不佳，化療中應(yīng)用紫杉醇化療，為預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，化療前須給予地塞米松20～30 mg，化療和地塞米松導(dǎo)致免疫力下降，患者術(shù)后發(fā)生感染、結(jié)核復(fù)燃的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)高。

結(jié)核分枝桿菌侵入機(jī)體后人體能否發(fā)病及發(fā)病后病情的輕重，不僅取決于結(jié)核分枝桿菌的數(shù)量和毒力，也取決于機(jī)體的免疫狀態(tài)，機(jī)體免疫狀態(tài)的高低還直接影響著抗結(jié)核藥物療效的好壞。惡性腫瘤患者免疫功能普遍下降，尤其是晚期癌癥。本患者化療劑量強(qiáng)，化療前應(yīng)用地塞米松，化療藥物在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)，導(dǎo)致白細(xì)胞下降，不僅影響體液免疫，也影響細(xì)胞免疫。粒細(xì)胞減少及缺乏容易誘發(fā)結(jié)核復(fù)燃。此外，本例患者已給予藥敏試驗(yàn)敏感的抗菌藥物頭孢他啶、莫西沙星，但體溫一直得不到有效控制，結(jié)合患者病理切片和影像學(xué)資料，高度警惕結(jié)核復(fù)燃，給予抗結(jié)核治療，臨床證實(shí)有效。

關(guān)于再次化療，需待患者體溫穩(wěn)定正常，并提前給予抗結(jié)核藥的情況下再考慮下一周期的化療，其化療劑量根據(jù)患者機(jī)體狀況調(diào)整[4-5]。抗結(jié)核治療2周至1個(gè)月后再聯(lián)合化療，化療劑量給予減量10%～25%，并于化療后48 h預(yù)防性給予rhG-CSF 2～3 μg/kg，直至患者越過(guò)粒細(xì)胞最低期（化療后10～14天），防止粒細(xì)胞缺乏誘發(fā)感染和結(jié)核復(fù)燃。聯(lián)合應(yīng)用抗結(jié)核藥物和化療藥物，可能導(dǎo)致肝功能不良、惡心嘔吐、藥物相互作用，需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

對(duì)于有結(jié)核病史或有非活動(dòng)性結(jié)核的患者，應(yīng)充分考慮化療后粒細(xì)胞缺乏感染和結(jié)核復(fù)燃的可能。應(yīng)綜合評(píng)估患者機(jī)體狀況和發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，考慮給予化療劑量減量，并化療后預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF升高粒細(xì)胞。對(duì)于非活動(dòng)性結(jié)核患者，是否加用抗結(jié)核藥物，目前尚無(wú)一致意見(jiàn)，需綜合評(píng)估患者狀況和腫瘤化療的目的 （治愈或是姑息），根據(jù)情況決定。

3.2 臨床藥師與醫(yī)師合作，共同發(fā)揮治療團(tuán)隊(duì)的作用

在藥物治療過(guò)程中，臨床藥師與醫(yī)師密切合作，利用自身藥學(xué)知識(shí)豐富的特點(diǎn)，幫助醫(yī)師監(jiān)測(cè)患者的用藥過(guò)程，即時(shí)調(diào)整給藥方案，對(duì)病人進(jìn)行用藥教育，減低藥物對(duì)患者的危害。本文用藥過(guò)程中藥師提示醫(yī)師，雖然痰涂片一直未找到結(jié)核菌，結(jié)核菌抗體試驗(yàn)（－），但給予藥敏試驗(yàn)敏感的抗菌藥物頭孢他啶、莫西沙星未能有效控制發(fā)熱，結(jié)合患者病理切片和影像學(xué)資料，高度警惕結(jié)核復(fù)燃，建議采取試驗(yàn)性抗結(jié)核治療。臨床調(diào)整用藥方案，終于有效控制患者癥狀。

[1]NCCN.Breast cancer version 2，2011，NCCN clinical practice guidelines in oncology[S/OL].http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf.

[2]NCCN.Myeloid_growth factors version 1，2011，NCCN clinical practice guidelines in oncology[S/OL].http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloid_growth.pdf.

[3]Hughes WT,Armstrong D，Bodey GP，et al.2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer[J].Clinical Infectious Diseases，2002，34（6）：730-751.

[4]程月娟，陳書(shū)長(zhǎng).惡性腫瘤患者合并結(jié)核病51例分析[J].癌癥進(jìn)展雜志，2006，4（5）：408-411.

[5]李本全，李發(fā)強(qiáng)，劉阿海，等.惡性腫瘤合并結(jié)核病33例分析[J].臨床肺科雜志，2008，13（8）：1050-1051.