G LP-1類似物艾塞那肽研究進展

侯書杰 才麗 李克劍 孫歐希

（吉化集團公司總醫院二院，吉林吉林132022）

G LP-1類似物艾塞那肽研究進展

侯書杰 才麗 李克劍 孫歐希

（吉化集團公司總醫院二院，吉林吉林132022）

胰高血糖素樣肽-1類似物艾塞那肽是一種全新作用機制的降糖藥物，具有降低血糖而不引起低血糖且有降低體質量的作用，還具有心血管保護作用和抑制乳腺癌細胞增長作用。本文對艾塞那肽近期的國內外文獻進行分析，從其臨床應用研究、新劑型研究、安全性等方面闡述其研究進展。

艾塞那肽；胰高血糖素樣肽-1類似物；降糖藥物；研究進展；不良反應

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物艾塞那肽（exenatide）是近年來在2型糖尿病治療領域中研發出的以雙激素缺陷為靶向的新型降糖藥物之一。艾塞那肽為腸促胰素類似物，其作為GLP-1受體激動劑，可與GLP-1受體結合發揮類GLP-1的作用從而降低血糖。艾塞那肽是2005年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市的第 1個GLP-1類似物，于2009年在中國獲批上市，也是第1個在中國上市的GLP-1類似物。因其具有降低血糖而不引起低血糖且有降低體質量的作用，現在2型糖尿病治療領域已成熱點研究藥物。另有報道其具有心血管保護作用和抑制乳腺癌細胞增長作用。本文從其臨床應用研究、新劑型研究、不良反應等方面闡述其研究進展。

1 臨床應用研究

1.1 降糖并降低體質量作用

大量臨床研究結果均顯示艾塞那肽可通過葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制糖原的不適當分解、延緩胃排空、增加飽食感等方式調節血糖。在二十多個國家的72項針對糖尿病患者的臨床試驗研究中，顯示艾塞那肽有助于改善空腹和餐后血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c），并且具有繼發性的體質量減輕作用從而提高胰島素敏感性，改善胰島β細胞功能。有研究報道[1]艾塞那肽在糖尿病治療過程中能通過減緩胃腸道蠕動，使食物吸收減慢，并且作用于大腦餓感中樞從而抑制食欲，減少能量的攝入，減輕糖尿病患者的體質量。另有研究[2]發現艾塞那肽的另一優勢——平穩降糖。此研究通過對胰島β細胞功能輕度受損的肥胖2型糖尿病患者血糖譜分析，發現艾塞那肽與胰島素相比不僅可以降低全天血糖的波動范圍和餐后血糖的波動幅度，而且可以改善日間空腹血糖（FPG）的變異和血糖平均絕對差，維持血糖穩定。

1.2 心血管保護作用

艾塞那肽具有心血管保護作用，能改善內皮細胞功能、促進鈉的排泄、改善缺血損傷的心肌和心功能的恢復，減少心血管風險的危險因素。一個大樣本研究[3]對 39 275例使用艾塞那肽治療和381 218例其他降糖藥物治療的 2型糖尿病患者進行對比，分析了每日應用2次艾塞那肽和應用其他降糖藥物對糖尿病患者心血管疾病事件的影響。盡管在基線水平時，心血管疾病發生率、肥胖、高脂血癥、高血壓或其他合并癥發生率比較高，但是艾塞那肽治療組心血管疾病事件發生率顯著降低（HR：0.81，95%CI：0.68～0.95；P=0.01），心血管疾病相關住院率（HR：0.88，95%CI：0.79～0.98；P=0.02）和全因住院率（HR：0.94，95%CI：0.91～0.97；P＜0.001）也顯著降低。

艾塞那肽亦可通過降低多種心血管危險因素（如血壓、血脂、體質量等）保護心血管系統。在1項長達三年半的研究中發現，艾塞那肽在降低患者體質量的同時可降低12%的甘油三酯（TG）、6%的低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C）、5%的總膽固醇、2%的收縮壓及4%的舒張壓，且增加24%的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）[4]。另1項為期30周的研究發現，應用艾塞那肽注射液2次／d可降低收縮壓4.7 mmHg，舒張壓1.7 mmHg[5]。而且在1個針對2型糖尿病超重或肥胖患者82周的研究中也發現應用艾塞那肽注射液 （5 μg或10 μg，2次/d）可降低16%的TG和增加12%的HDL-C[1]。

1.3 抑制乳腺癌細胞增長作用的實驗研究

近期有研究證實乳腺癌MCF-7細胞上存在有選擇性的GLP-1受體[6]。研究證實10 nmol/L的艾塞那肽有抑制MCF-7細胞增殖的作用，艾塞那肽作用組中代表增殖活性的S＋G2/M期細胞明顯低于對照組，且差異具有統計學意義，此研究結果說明艾塞那肽對乳腺癌MCF-7細胞具有抑制增殖的作用，同時這一作用與艾塞那肽的作用濃度、時間有關，10 nmol/L艾塞那肽長時間（96 h）作用于乳腺癌MCF-7細胞，可抑制細胞增殖，其作用機理還有待進一步研究[7]。

2 新劑型研究

艾塞那肽目前應用于臨床的給藥途徑是注射劑，因半衰期短，需1日給藥2次，這給患者的生理、心理和經濟帶來極大負擔。艾塞那肽的長效給藥載體和口服劑型的研發已成目前研究熱點。口服艾塞那肽的最大優點在于避免注射，增加患者的治療依從性。有研究報道[8]將艾塞那肽制成腸溶口服制劑，在體內溶出度實驗中發現腸溶衣膠囊在胃內保持完整，到達小腸后腸溶衣完全溶解，隨后包裹的艾塞那肽釋放出來。口服給予載艾塞那肽納米粒的腸溶衣膠囊5 h后達到最大血藥濃度，與注射皮下給藥相比其生物利用度為（14± 1.8）%。吸收的艾塞那肽能刺激胰島素釋放，從而降低血糖。1項對艾塞那肽長效緩釋制劑的研究[9]采用不同乙酰化程度的支鏈淀粉（PA），以復乳-溶劑揮發法 （W/O/W）制備了載艾塞那肽的PA微球。結果顯示，乙酰化程度越高，微球包封率越高，載艾塞那肽的 PA微球能持續釋藥 21 d，而且釋放的艾塞那肽活性保持不變。盡管艾塞那肽長效緩釋制劑還未得到FDA批準上市，但憑借進一步研究有望進入臨床。艾塞那肽緩釋注射混懸劑近期有望在歐盟上市，用于使用最大口服劑量降糖藥仍無法控制血糖的2型糖尿病患者。若獲得正式批準，該藥將成為歐盟國家首個每周給藥1次的2型糖尿病治療藥物。

3 安全性研究

艾塞那肽最常見的不良反應為胃腸道反應，具有劑量依賴性的輕到中度惡心。大多數治療開始時出現惡心的患者，癥狀的發生頻率和嚴重程度會隨著繼續治療時間的延長而減輕[10]。國內近期亦有研究證實艾塞那肽最主要的不良反應是胃腸道反應，惡心發生的概率最大，均高于安慰劑組和胰島素組，但反應均較輕微，絕大多數患者可以耐受[11-12]。

綜上所述，GLP-1類似物艾塞那肽這一新藥仍存在一些缺陷，隨著研究人員對此藥物的制劑新技術和新型給藥系統研究的不斷深入，該藥將會在臨床上得到更好的推廣和應用。

[1] Blonde L，Klein E，Han J，et al.Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1C，weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2006，8（4）：436-447.

[2] 劉敏，荊丹清，白樺，等.艾塞那肽替代胰島素治療2型糖尿病患者的臨床分析[J].山西醫科大學學報，2012，43（1）：47-51.

[3] Best JH，Hoogwerf BJ，Herman WH，et al.Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the glucagon-like peptide 1（GLP-1）receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies：a retrospective analysis of the LifeLink database[J].Diabetes Care，2011，34（1）：90-95.

[4] Klonoff DC，Buss JB，Nielsen LL，et al.Exenatide effects on diabetes，obesity，cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years[J].Curr Med Res Opin，2008，24（1）：275-286.

[5] Drucker DJ，Buse JB，Taylor K，et al.Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes：a randomised，open-label，non-inferiority study[J].Lancet，2008，372（9645）：1240-250.

[6] Ligumsky H，Wolf I，Israeli S，et al.The peptide-hormone glucagon-like peptide-1 activates cAMP and inhibits growth of breast cancer cells[J].Breast Cancer Res Treat，2012，132（2）：449-461.

[7] 湯喻，史祖宣，付東，等.艾塞那肽對乳腺癌MCF-7細胞增殖的影響[J].實用醫學雜志，2012，28（7）：1043-1045.

[8] Nguyen HN，WeySP，JuangJH，et al.The glucose-loweringpotential of exendin-4 orally delivered via a pH-sensitive nanoparticle vehicle and effects on subsequent insulin secretion in vivo[J]. Biomaterials，2011，32（10）：2673-2682.

[9] Yang HJ，Park IS，Na K.Biocompatible microspheres based on acetylated polysaccharide prepared from water-in-oil-in water（W1/O/W2）double-emulsion method for delivery of typeⅡdiabetic drug（exenatide）[J].Colloids and Surfaces A：Physicochem Eng Aspects，2009，340（1）：115-120.

[10] Davis SN，Johns D，Maggs D，et al.Exploring the substitution of extenatide for insulin in patients with type 2 diaberes treated with insulin in combination with oral antidabetes agents[J].Diabetes Care，2007，30（11）：2767-2772.

[11] 張文靜，付阿丹，趙湜.艾塞那肽治療2型糖尿病患者的療效及安全性評價[J].中國醫院藥學雜志，2012，32（9）：723-725.

[12] 占美，吳逢波，吳斌，等.艾塞那肽治療2型糖尿病安全性的系統評價[J].中國醫院藥學雜志，2011，31（6）：473-477.

Research Progress of Glucagon-like Peptide-1 Analogue Exenatide

Hou Shujie，Cai Li，Li Kejian，Sun Ouxi（The Second Hospital of the General Hospital of Jilin Chemical Group Company，Jilin Jilin 132022，China）

Glucagon-like peptide-1 （GLP-1）analogue exenatide is a new type of antidiabetic drug with a new action mechanism.It can lower blood sugar without causing hypoglycemia and reduce body weight.It has cardiovascular protective effects and can inhibit breast cancer cell growth.In this paper the recent literatures about the exenatide both at home and abroad were reviewed and analyzed and the research progress on the clinical application，the new form preparation and safety，etc.was introduced.

Exenatide；Glucagon-like Peptide-1 Analogue；Antidiabetic Drugs；Research Progress；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.07.009

2013-03-07）

侯書杰，女，副主任藥師。研究方向：臨床藥學。通訊作者E-mail：jhyfhsj@163.com