抗結核藥物所致肝損傷相關危險因素及臨床處置對策

雷建平 吳雪瓊 張文宏

·專家 筆談·

抗結核藥物所致肝損傷相關危險因素及臨床處置對策

雷建平 吳雪瓊 張文宏

抗結核治療中藥物性肝損傷較為常見,其發生原因復雜多樣,應熟悉相關危險因素,完善實驗室檢查發現手段,探討合理的調整抗結核治療、護肝治療及停藥措施,努力實現治療和管理措施與時俱進。

肝炎,中毒性； 抗結核藥； 危險因素

藥物性肝損傷是由藥物或其代謝產物引起的肝功能檢測異常,屬于藥物引起的肝臟毒性,不包括非藥物成分引起的肝臟損傷［1-2］,是抗結核治療中的常見問題。臨床表現多變,以乏力、納差、尿黃、惡心及右上腹不適為主,部分可出現黃疸［3］。在美國,藥物性肝損傷患者占住院患者的0.1%～3.0%,為引起急性肝衰竭并導致死亡的第一位因素［4］,同時也是常見的上市后藥品退出市場應用的原因之一［5］。國內文獻報道接受抗結核治療者發生可逆性中度轉氨酶升高者占15%～30%［6-8］。有學者對1996—2005年近10年文獻報道的抗結核藥物所致不良反應發生率進行了統計,平均達12.62%。其中肝損傷發生率為11.90%［9］。

抗結核治療中藥物性肝損傷的診治,目前尚缺乏臨床診治指南和專家共識。這既是臨床工作者的迫切需要,也是業界亟需共同努力解決的問題。

抗結核藥物肝損傷的類型

抗結核藥物所致肝損傷的機制大致分為中毒性和免疫性兩方面［6-11］。

1.中毒性肝損傷機制：（1）干擾肝細胞內代謝過程,導致轉氨酶升高、肝內膽汁淤積、肝細胞脂肪變性和壞死；（2）通過損傷肝細胞基本結構,破壞肝細胞,最終導致肝細胞壞死。中毒性肝損傷的發生與藥物種類和用藥劑量密切相關。

2.免疫性肝損傷機制：（1）Ⅲ型超敏反應在肝內形成抗原抗體復合物,在補體的參與下引發破壞肝細胞和肝內毛細膽管細胞的超敏反應；（2）Ⅳ型超敏反應可形成針對攜帶靶抗原的肝細胞的溶細胞效應；（3）慢性乙型肝炎（簡稱“乙肝”）患者接受抗結核治療時,抗結核藥物的肝損傷作用有可能降低肝組織對乙肝病毒復制的免疫控制,激發乙肝暴發；（4）免疫力低下或自身免疫缺陷者的肝損傷（如淤膽性肝炎）。臨床上還可遇到多型超敏反應重疊的情況。此種肝損傷的發生與用藥劑量無密切關系。

抗結核治療肝損傷相關危險因素

一、抗結核治療中引起肝損傷的的藥物相關危險因素

與藥物本身的體內代謝特點相關,主要在肝內代謝的藥物更容易引發肝損傷；脂溶性影響藥物的親和細胞類型；血漿蛋白結合程度影響游離藥物濃度；多種抗結核藥物的聯合使用或藥物使用劑量過大。

（一）藥物種類

不同藥物的肝毒性不一樣,與其在肝內的聚集濃度、在肝內代謝的方式和程度等多種因素相關。

1.利福霉素類：利福霉素類藥物中以利福平（RFP）對肝臟的不良反應最大。RFP主要經膽汁排泄,其膽汁中的濃度可為血漿的2000倍,主要干擾膽紅素和葡萄糖醛酸結合及排泄,導致血非結合型膽紅素（又稱間接膽紅素或游離膽紅素）增高、黃疸和排泄色素功能受損,使用 RFP發生黃疸的比例是其他抗結核藥物引起黃疸合計比例的10倍以上［8,11］。

2.異煙肼（INH）：在肝內通過N-乙酰轉移酶作用與乙酰基結合成乙酰化異煙肼,隨后在肝內被水解為毒性較強的乙酰肼,后者通過肝細胞內微粒體酶轉變成反應介質,再與細胞蛋白結合導致肝細胞變性和壞死。代謝過程中生成低分子自由基,也可誘導脂質過氧化反應,引起藥物性肝炎［8,12-13］。在RFP問世之前,INH的成人用量是每天10～20 mg/kg,不良反應的發生率高；現在成人用量為每天5～10 mg/kg,不良反應的發生率極低,幾乎不會引起肝損傷。目前的INH使用說明書上建議最高用量不超過0.3 g/d是不恰當的,這將是造成低劑量用藥過程中誘導耐藥產生的重要原因。

3.吡嗪酰胺：通過影響蛋白質合成等環節使肝細胞胞質膜或亞微細胞器受損,導致細胞膜的完整性喪失,進而肝細胞發生變性和壞死［12］。

4.乙胺丁醇：約10%～20%在肝臟代謝,常見視神經損傷,如球后視神經炎、視神經中心纖維損傷。與乙硫異煙胺合用可增加黃疸性肝炎等并發癥［11］。

5.喹諾酮類：主要通過腎臟代謝。環丙沙星肝功能異常發生率為1.5%,多為一過性生化指標升高,如天門冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GGT）、總膽紅素升高等,諾氟沙星肝損傷發生率為2%～4%,左氧氟沙星長期應用的患者肝損傷的發生率有增加,尚未有具體的數據報告［13］。拜耳公司說明書中指出,莫西沙星禁用于肝功能受損（Child Pugh C級）和轉氨酶比正常值上限高5倍以上的患者（拜耳公司警告莫西沙星導致嚴重肝損害和皮膚反應［EB/OL］.國家食品藥品監督管理總局.藥物警戒快訊,2008,（5）：2.（2008-06-18）［2013-09-10］. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/32615.html.）。加拿大衛生部對莫西沙星的安全性進行了評價,表明莫西沙星可能導致罕見但可致命的肝損傷風險,包括肝衰竭。2010 年3月22日,加拿大衛生部發布有關修改處方類抗菌藥莫西沙星藥品說明書的通知,增加了該藥品會導致罕見的嚴重肝損傷風險這一重要安全信息（加拿大修訂說明書警示莫西沙星嚴重肝損傷風險［EB/OL］.國家食品藥品監督管理總局.藥物警戒快訊,2010,（7）：2.（2010-06-07）［2013-09-10］. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/51137-1.html.）。

6.氨基糖苷類：在人體內不代謝滅活,約90%的藥物以原形經腎小管濾過排出,極少引起肝臟不良反應［14］。

7.對氨基水楊酸（PAS）：在肝中代謝,50%以上經乙酰化成為無活性代謝物。給藥后85%在7～10 h內經腎小球濾過和腎小管分泌迅速排出；14%～33%以原形經腎排出, 50%為代謝物。PAS有效地延緩和阻滯INH在體內的乙酰化過程,可能影響RFP的吸收。可干擾肝內凝血酶原的合成,造成出血傾向,停藥后可恢復。使用PAS約有0.3%～5%可發生超敏反應,其中40%有轉氨酶升高［11］。

8.對氨基水楊酸異煙肼［15］：INH與PAS的化學合成物。本品的抗結核療效顯著優于INH,抗結核效力約為INH的5倍,10 mg/kg-1·d-1的治療效果顯著優于INH （20 mg/kg-1·d-1）+PAS（200 mg/kg-1·d-1）的物理混合。可增強甲氨蝶呤、乙硫異煙胺的不良反應。其對肝臟的不良反應作用遠低于常規用量的的INH或PAS。

9.丙硫異煙胺：主要在肝內代謝。經腎排泄,1%為原形,5%為有活性代謝物,其余均為無活性代謝產物。與INH及其他抗結核藥合用時可延緩耐藥菌株的產生,但同時也可能加重其不良反應。

（二）藥物劑量

藥物引起肝損傷與血藥濃度直接相關,更與藥物的游離濃度有關、與藥物在肝內的濃度相關。

（三）藥物的聯合使用

（1）WHO推薦的標準短程化療方案中聯用RFP、INH、吡嗪酰胺等,在肝損傷等不良反應方面有協同效應［11-12,16］。（2）與其他對肝臟有不良反應的藥物（如大環內酯類抗菌藥物）合用,將增加肝臟不良反應的發生率［6-11］。INH類與乙酰氨基酚（撲熱息痛）合用可誘導CYP2E1酶活性增強,生成有毒代謝產物N-乙酰-P-氨基苯唑-醌亞胺；RFP與乙酰氨基酚合用,可誘導產生CYP3A4,CYP3A4在肝臟微粒體內使乙酰氨基酚轉化為對肝臟毒性很強的N-乙酰-P-氨基苯唑酮。合并使用其他主要在肝內代謝或影響肝臟代謝的藥物,如大環內酯類抗生素、地西泮（安定）、巴比妥等,對女性影響更明顯。

（四）藥物過敏性肝損傷相關危險因素

1.不同藥物的變應原性不同：（1）尚未見抗結核藥物本身作為變應原直接引發過敏性肝損傷的報告。（2）間斷使用RFP的患者RFP結合在血漿大分子上形成復合抗原,促使抗RFP抗體產生。這種抗原抗體復合物形成后,當RFP一次較大劑量使血中藥物濃度驟然升高,而RFP抗體相對較少時,可引起一系列免疫損傷（只有抗原略多于抗體的情況下才產生中等可溶性免疫復合物）,累及肝臟功能受損或直接損傷肝細胞。

2.過敏反應的泛化反應：在抗結核治療中,有的過敏反應的始動因子不是抗結核藥物,而是因進食某種過敏性食物或其他曾引發過敏的藥物。由過敏食物或其他藥物引發過敏反應,由于泛化反應引發同時在使用的抗結核藥物的過敏反應。

3.與患者過敏體質相關,主要與抗結核藥物過敏有關。

4.與免疫增強劑的使用不合理有關。

5.過敏性肝損傷主要發生于Ⅲ、Ⅳ型超敏反應,如RFP可引起多種類型的超敏反應,在大劑量間歇用藥的患者中,大多數在血清中可檢測到抗RFP抗體,其形成的抗原抗體復合物可引發Ⅲ型超敏反應造成肝細胞損傷；Ⅳ型超敏反應也可導致肝細胞損傷。過敏性肝損傷也可并發于Ⅰ、Ⅱ型超敏反應。最常引起嚴重損傷甚至危及生命的是Ⅱ或Ⅲ型超敏反應,尤其以Ⅱ型超敏反應（溶血細胞包括紅細胞、血小板、白細胞）對生命威脅最大。重癥Ⅲ型和Ⅳ型超敏反應可引發急性肝壞死、急性肝衰竭。

6.肝內膽汁淤積的免疫學研究提示,藥物性肝內膽汁淤滯與包括微絲系統在內的肝細胞骨架受損有關,細胞骨架的受損造成膽汁排泄系統結構發生障礙,膽汁不能順利排泄,出現膽汁淤積。

二、患者因素

（一）先天性肝藥酶因素

許多基礎研究提示,N-乙酰基轉移酶、細胞色素氧化酶、谷胱甘肽轉移酶、肝細胞內微粒體酶等缺陷可影響藥物代謝［17-22］。

（二）患者自身免疫條件

過敏體質、自身免疫病或潛在自身免疫缺陷者,更容易發生過敏性或免疫缺陷性肝損傷。

（三）老年患者一般都存在器官老化的問題

器官老化導致肝臟和（或）腎上腺皮質代償能力下降［22］。

（四）生活習慣

不良生活習慣如嗜酒引起酒精中毒性慢性肝病,導致肝臟代償能力下降或已存在潛伏性肝損傷。

（五）基礎疾病

1.常見肝臟基礎疾病：慢性肝病的原因很多,有病毒性肝炎、酒精中毒、膽汁淤滯、循環障礙（慢性心衰,縮窄性心包炎、其他影響血液循環的慢性心臟疾病）、免疫紊亂、代謝紊亂、工業毒物或藥物、營養障礙、血吸蟲病性肝纖維化、原因不明的隱源性肝硬化等。（1）慢性肝炎：主要為乙肝和丙型肝炎（簡稱“丙肝”）。1984—1987年,在黑龍江、河北、河南、湖南、上海五個省（市）調查,報告慢性肝炎患病率為158.25/10萬,與病毒性肝炎有關的肝病死亡（包括肝癌）標化率為22.65/10萬。病毒性肝炎或肝炎病毒攜帶者,大多已經存在不同程度的或隱性的肝損傷,抗結核藥物的使用對肝細胞的不良反應還可能激發病毒性肝炎（大多為乙肝）的暴發和進展。合并病毒性肝炎或攜帶肝炎病毒是抗結核治療中的重要危險因素［23-30］。（2）酒精中毒性慢性肝病：我國常見的肝臟疾病之一,嚴重危害人民健康。20世紀80年代至90年代嗜酒者在一般人群中的比例從0.21%升至14.3%；21世紀初,中國南方及中西部省份流行病學調查顯示,飲酒人群增至30.9%～43.4%。成人群體酒精性肝病患病率為4.3%～6.5%,酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例從1991年的4.2%增至1996年的21.3%。歐美國家因酒精性肝病引起的肝硬化占肝硬化總數的60%～70%。我國酒精性肝硬化在肝硬化的病因構成比從1999年的10.8%上升到2003年的24.0%。酒精所致的肝臟損傷已經在中國成為一個不可忽視的問題［31-33］。（3）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：成人NAFLD患病率介于12%～24%。是一種與胰島素抵抗（insulin resistance,IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷,其病理學改變與酒精性肝病（ALD）相似,但患者無過量飲酒史,疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,及其相關肝硬化和肝細胞癌。NAFLD是歐美等西方發達國家肝功能酶學異常和慢性肝病最常見的原因,普通成人NAFLD患病率為20%～33%,其中NASH和肝硬化分別占10%～20%和2%～3%。肥胖癥患者NAFL患病率為60%～90%、NASH為20%～25%、肝硬化為2%～8%, 2型糖尿病和高脂血癥患者NAFLD患病率分別為28%～55%和27%～92%。隨著肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行,近20年亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發病趨勢,中國的上海、廣州和香港等發達地區成人NAFLD患病率在15%左右［34-36］。（4）代謝紊亂性慢性肝病：體內對某種物質新陳代謝不良所導致的肝病。如甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）、糖尿病患者等。甲亢患者中甲亢性肝病的發生率為16.1%～62.5%,隨著年齡的增長而增長。糖尿病并發肝硬化的發生率從1%～20%不等。（5）自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）：是一種由自身免疫介導的肝臟慢性炎癥損傷性疾病。與其他病因引起的慢性肝炎相比,自身免疫性肝炎相對少見。在北歐,自身免疫性肝炎的年發病率為（1～2）/10萬,年流行率為（11～17）/10萬。亞洲地區尚缺乏本病的流行病學數據,但近年診斷AIH的患者數量明顯增多［37-39］。（6）其他慢性肝病：循環障礙性肝病、膽汁淤積［40］、工業毒物或藥物、營養不良、血吸蟲肝病、原因不明的隱源性肝硬化等,尚缺乏流行病學相關資料。

2.嚴重結核病、合并其他嚴重的全身性疾病：這些均可影響肝臟解毒功能,易出現抗結核藥物肝損傷［22］。

3.低蛋白血癥及營養不良：低蛋白血癥不僅反映肝臟合成蛋白質的能力下降,低蛋白血癥和低血紅蛋白均可導致游離藥物濃度升高,增加肝毒性的發生機率［6-8,11］。

4.內分泌疾病：如腎上腺皮質功能下降、女性內分泌改變期等,可導致肝組織抗感染、抗超敏反應和抗毒性反應能力降低。

三、醫護及管理因素

（1）由于部分醫護人員的知識局限,對肝損傷相關危險因素、應檢查項目、診斷和防范方法缺乏了解或不了解。（2）由于部分醫護人員不能正確地把握降低醫療費用和合理檢查的尺度,放棄了必要的檢測和監測。（3）由于部分醫護人員對規范化治療的概念存在認識誤區,不知道必須遵循一般和個體化相結合的原則,片面地將一般原則當作規范化原則。（4）未能及時發現和治療肝臟基礎疾病和全身性疾病。（5）免疫調節劑的不合理使用［39］。

四、防控策略上的原因

防治策略在與時俱進上還存在差距。（1）防治策略中缺乏控制抗結核藥物不良反應的內容。目前國家結核病防治策略主要是依據世界衛生組織的發展中國家的結核病防治策略,其目標是用有限的資源控制結核病傳染源（主要治療和管理排菌患者）,并治愈盡可能多的患者,但藥物不良反應常會影響防治策略的實施效果。因此,防治策略中應重視抗結核藥物不良反應的控制。（2）對使用抗結核藥物之前的檢查項目和治療中的應監測項目缺乏規范指導。從前述肝損傷危險因素分析可以看出,許多臨床檢測項目應列入監測管理范疇。目前,我國結核病防治指南中未將抗結核治療前和治療中藥物性肝損傷列入監測內容。臨床工作者缺乏指南的指導,肝臟功能監測項目開展主要取決于醫生的臨床經驗,這就給抗結核治療可能發生的不良反應留下了隱患。（3）對醫務人員培訓不足,以致許多醫務人員、特別是基層醫務人員對于結核病治療中肝損傷的危險因素認識不足、對肝功能的判斷及分級標準認識不夠。（4）組合藥問題。對當前“規范化”的概念有必要重新認識。其實對任何一個患者的治療都存在一個“一般原則”和“個體化原則”相結合的問題。“一般原則”和“個體化原則”相結合才是較為完整的規范化。我國廣大群眾愚昧無知的文盲時代已經過去、無醫保的時代已經過去、法盲時代已經過去。組合藥制劑是我國經濟發展特殊時期的特殊產物,就現前復雜的結核病防治環境來看,已不利于采取個體化治療和防止不良反應的發生。

五、還沒有針對抗結核治療中藥物不良反應的補償機制

在結核病治療中一旦發生不良反應或死亡患者,常令結核病防治機構陷入醫療糾紛,影響到國家結核病防治規劃的落實。

對肝損傷判斷及分級標準的認識

一、藥物性肝損傷的判斷標準

目前臨床上使用的藥物性肝損傷的判斷標準,仍然是1989年歐洲和美國專家巴黎國際共識會議對藥物性肝損傷達成的巴黎共識［41］,將肝損傷定義為：血清 ALT或結合膽紅素水平升高至正常上限值（ULN）的2倍以上,或AST、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）和總膽紅素水平同時升高,且其中1項指標高于2×ULN。上述指標增高在2× ULN以內的,稱之為“肝功能檢查異常”。根據酶學指標將藥物性肝損傷分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型3種。肝細胞損傷型ALT≥2×ULN且ALT活動度/ALP活動度比值等于或超過5（ALT活動度=ALT實際值/ALT 1× ULN；ALP活動度=ALP實際值/ALP 1×ULN）。

二、肝損傷的分級標準

關于肝損傷的分級標準至今尚不統一。目前,目前國際上用于診斷藥物性肝炎的常用診斷標準表,如 Maria評分表,1993年改良的Danan評分表,日本DDw-J診斷標準等在國內基本上沒有被應用［9］。不同學者分別將ALT檢測值≥5×ULN、≥8×ULN、≥10×ULN作為重度肝損傷的標準。雖然不同文獻對抗結核藥物引起肝損害的定義不盡相同,但Tostmann等［10］指出,比較受認同的定義是：在抗結核藥物治療中,無肝炎癥狀的患者,ALT升高至正常上限值的5倍以上；或有肝炎癥狀的患者,ALT升高至正常上限的3倍或者膽紅素升高至正常上限的2倍以上,同時需要除外病毒性肝炎,自身免疫性肝炎和其他原因引起的肝損傷。其嚴重程度可以是無癥狀的輕度肝轉氨酶升高,重癥者可以出現急性肝衰竭。

三、肝衰竭的判斷標準

2012年中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組、中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組制定的《肝衰竭診療指南》［42］對肝衰竭的定義為：多種因素引起的嚴重肝臟損傷,導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償,出現以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹腔積液等為主要表現的一組臨床癥候群。其中,急性起病,2周以內出現以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭為急性肝衰竭；起病較急,15 d至26周出現肝衰竭的臨床表現為亞急性肝衰竭；在慢性肝病基礎上,出現急性肝功能失代償為慢加急性（亞急性）肝衰竭；在肝硬化基礎上,出現慢性肝功能失代償為慢性肝衰竭。

指南中急性肝衰竭的診斷標準為：急性起病,2周內出現Ⅱ度及以上肝性腦病（按Ⅳ度分類法劃分）并有以下表現者。（1）極度乏力,并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀。（2）短期內黃疸進行性加深。（3）出血傾向明顯,凝血酶原活動度（prothrombin activity,PTA）≤40%［或國際標準化比值（INR1.5）］,且排除其他原因。（4）肝臟進行性縮小。

亞急性肝衰竭和慢加急性（亞急性）肝衰竭：起病較急, 2～26周出現以下表現者：（1）極度乏力,并有明顯的消化道癥狀；（2）黃疸迅速加深,血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升17.1μmol/L（1×ULN）；（3）伴或不伴有肝性腦病；（4）出血傾向明顯,凝血酶原活動度（PTA）≤40%（或INR1.5）并排除其他原因者。轉氨酶水平并非肝衰竭的判斷標準。

應對或控制相關危險因素的決策思考

針對前述抗結核治療中肝損傷的危險因素包括藥物因素、患者因素、醫務人員因素、防治策略因素的分析,提出以下決策思考建議。

一、在抗結核治療之前必須排查肝臟基礎疾病,規范病史采集內容。

使用抗結核藥物前應當全面詢問患者的肝臟基礎疾病及可能影響肝臟功能的相關全身性疾病。包括：（1）飲食習慣；（2）飲酒史；（3）各型肝炎史特別是乙型肝炎、丙型肝炎病史及其潛在感染史；（4）膽管疾病史；（5）營養不良有關病史；（6）內分泌及代謝性疾病史；（7）引發肝臟病變的寄生蟲接觸史及發病史；（8）中毒史；（9）用藥不良反應史；（10）過敏史及過敏性疾病家族史；（11）是否有便秘；（12）當前是否在服用治療其他疾病的藥物,等等。

二、抗結核治療前和治療中應規范檢測和監測的實驗室及相關輔助檢查項目

從前述肝損傷危險因素分析可以看出,許多臨床檢測項目應列入監測管理范疇。我國結核病防治指南中應將抗結核治療前和治療中藥物性肝損傷列入監測內容。臨床工作者要正確面對患者不一定合理的降低醫療費用要求的壓力,堅持合理檢查。

當前要將針對抗結核治療中肝損傷隱患的檢測項目全面普及開展還是不現實的,但應逐步開展和完善。

三、治療前應檢測肝病危險因素相關項目

1.常規項目：（1）血常規；（2）肝功能（包括轉氨酶、膽紅素、白蛋白、球蛋白、堿性磷酸酶、膽堿脂酶、凝血酶原活動度等）；（3）病毒性肝炎（特別是乙型肝炎、丙型肝炎等肝炎）抗原抗體檢查；（4）慢性膽管疾病（包括胰膽管疾病）檢查；（5）脂肪肝以及肝硬化等相關指標的檢查。

2.選擇項目：（1）針對病史采集及常規檢測中發現的肝病危險因素進行相應的檢查。（2）病毒性肝炎抗原陽性者應檢測相應肝炎病毒的病毒載量（DNA拷貝數）。（3）有代謝性疾病及內分泌疾病者應檢查是否存在非酒精性脂肪肝。（4）有過敏反應史或過敏性家族史者應做過敏體質和過敏反應類型的相關檢測。有條件的單位可酌情開展免疫球蛋IgE、IgM、IgG、Ig A、補體C3、補體C4檢測,T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+檢測。以備鑒別超敏反應及判斷超敏反應類型。（5）逐步創造條件開展肝毒性相關的藥物代謝酶基因型檢測進行肝毒性風險預測。

四、治療中應監測項目

1.常規項目：（1）肝腎功能。（2）血常規。

2.選擇項目：（1）有病毒性肝炎者應將相應肝炎病毒抗原與抗體、病毒載量列入治療中的監測內容。（2）酌情開展已存在的全身性疾病的監測。（3）有條件的單位應酌情開展抗結核藥物的血藥濃度檢測。（4）凝血酶原活動度檢測。（5）出現超敏反應者檢測免疫球蛋IgE、Ig M、IgG、Ig A、補體C3、補體C4,以及T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+檢測等。

五、規范治療中應監測項目的檢測時間間隔。

（1）有肝臟基礎疾病者,治療開始階段宜2周復查一次肝腎功能、血常規。經1～2個月監測未見異常者改為每月監測。（2）無肝臟基礎疾病者,每月監測一次肝腎功能、血常規。（3）治療中發現肝損傷者,在采取護肝措施（包括使用合理的護肝藥和調整抗結核藥物）的同時,要求每2周復查肝功能、血常規。其中膽紅素每日上升達1×ULN者應1～3 d內監測一次肝功能。（4）初次處方結核藥時要告知患者,治療中如出現消化系統癥狀及乏力等全身不適反應,應及時復查肝腎功能和血常規,不受以上檢查時間間隔的約束。（5）伴有病毒性肝炎者,在抗病毒治療的同時,每3個月監測一次病毒抗原；治療初期每月監測一次病毒DNA拷貝數,待病毒拷貝數轉陰性后每2～3個月監測一次。

六、制定針對已測知危險因素的應對措施

1.治療合并的肝臟基礎疾病：包括病毒性肝炎,如乙型肝炎、丙型肝炎的抗病毒治療。（1）并存乙型肝炎當病毒載量≥2000 IU/ml（相當于DNA≥104拷貝/ml）者同時給予抗乙型肝炎病毒治療；治療前已有肝功能異常且乙型肝炎病毒載量高于可檢測水平者也同時給予抗乙型肝炎病毒治療；乙型肝炎肝硬化者即使乙型肝炎病毒DNA檢測陰性也同時給予抗乙型肝炎病毒治療［26-27］。（2）合并丙型肝炎者,同時給予利巴韋林抗病毒治療［28-30］。（3）酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者、肝內膽汁淤積癥者、自身免疫性肝炎患者也應同時給予相應的診斷和處理［31-40］。

2.糾正低蛋白血癥和營養不良：包括靜脈補充、改善食欲、提高消化功能、改善食物營養結構等措施。

3.避免聯合使用增強肝毒性的其他藥物：如乙酰氨基酚、紅霉素、阿奇霉素等。

4.選擇對肝臟不良反應較小的抗結核藥物組成聯合方案：有肝臟基礎疾病者聯合方案中將RFP改為利福噴丁。部分不能使用吡嗪酰胺者可用左氧氟沙星替代。

5.酌情使用護肝藥：水飛薊賓、雙環醇、甘草酸苷、葡醛內酯、復方聯苯雙酯、肌苷、還原型谷胱甘肽等均是很好的護肝藥,其中有高血壓和糖尿病者不可使用甘草制劑護肝。膽紅素升高者可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸和甘草酸鎂制劑等藥物治療。

6.加強治療中肝功能的監測：如上所述。

7.患者注意事項：治療期間禁止飲酒,避免過度的疲勞并保證良好的生活習慣。

8.避免不適當地使用免疫調節劑［39］：合理使用免疫制劑的建議指導意見如下：（1）在結核病活動性尚未有效控制階段,乙型肝炎HBsAg陽性、HBsAg和HBeAg均陽性及病毒復制尚未得到有效控制的肝炎患者,應避免使用促炎性反應的免疫調節劑如γ干擾素等。（2）過敏體質者盡量避免使用免疫調節劑。（3）需要使用免疫調節劑者,應待炎性反應高峰期緩解之后,如抗結核治療或（和）抗病毒治療4周后再使用。

七、出現肝損傷時的應對措施

抗結核治療中出現肝損傷達到何種程度時應該停用抗結核藥,尚無統一判斷標準,掌握的難度也很大。有學者將達到肝損傷標準（ALT≥2×ULN或（和）總膽紅素≥2× ULN）作為停藥標準；也有建議如果ALT≥2×ULN或者血膽紅素升高,INH和RFP就應停用。郭英江等［8］曾報告轉氨酶達8×ULN、總膽紅質達4×ULN的患者在嚴密觀察下給予INH、RFP和吡嗪酰胺,同時靜脈滴注還原型谷胱甘肽0.6 g/d,治療10 d后一般癥狀明顯好轉,總膽紅素恢復正常。筆者2001年曾報告總膽紅素≥4×ULN者,給予激素治療和短期停用抗結核藥,1～2周內肝功能基本恢復,在給予護肝藥和糖皮質激素短程治療法保護下,再將原方案中RFP改為利福噴丁繼續抗結核治療,肝功能未再出現異常。亦有報告用RFP后黃疸指數升高,經并用激素和更改方案,持續治療成功者。筆者近10年來,對ALT＜8×ULN或（和）總膽紅素＜5×ULN時不輕易停止抗結核治療,酌情選擇對肝臟不良反應較小的抗結核藥物聯合方案在護肝、利膽等保護措施下繼續抗結核治療均取得較好的效果。

筆者認為出現肝損傷時的應采取以下措施。

1.加強肝腎功能和血常規的監測：治療中出現肝功能異常或損傷者2周內監測肝功能。膽紅素升高較快者應每天監測膽紅素升高的速度,以便防止肝衰竭的發生、及時救治肝衰竭。

2.調整抗結核藥物聯合方案：需結合肝臟基礎疾病檢查和肝功能、免疫學參數檢測結果作出綜合判斷,分級處理。（1）治療中轉氨酶升高達到肝損傷者,將聯合方案中的RFP改換為利福噴丁,同時給予適當的護肝藥物治療,而不停止抗結核治療。（2）當總膽紅素≥2×ULN時,除將RFP改換為利福噴丁外,常加用保肝退黃利膽藥（如熊去氧膽酸等）,然后根據繼續監測情況確定是否停用利福噴丁或（和）吡嗪酰胺。

3.以下情況應暫停抗結核治療：（1）在肝損傷的處理和觀察過程中,如果ALT和總膽紅素繼續升高,并達到ALT ≥6×ULN或（和）總膽紅素≥3×ULN時,應根據患者的具體情況考慮是否暫時停用抗結核藥物；當ALT≥8×ULN或（和）總膽紅素≥5×ULN時應暫時停用抗結核藥物,給予護肝及利膽藥物治療；首診即發現ALT≥8×ULN和（或）總膽紅素≥5×ULN者亦應暫時停用抗結核藥物,給予護肝及利膽藥物治療,待肝功能恢復正常后再逐漸使用除RFP之外的抗結核藥物,形成新的聯合方案。根據隨后的監測結果再確定是否需要使用或替換吡嗪酰胺。（2）對于有超敏反應引起肝損傷者（血清Ig M或IgG水平較治療前顯著升高且伴有補體水平升高,或CD8+T細胞治療后異常升高）,立即停用抗結核藥物及正在使用的各種藥物,給予大劑量糖皮質激素抗超敏反應治療。待過敏反應完全過去之后,再與患者和家屬協商,考慮是否逐個選擇未曾使用過的抗結核藥物恢復抗結核治療。（3）出現肝衰竭早期表現者,應及時進行人工肝治療［42-43］。在人工肝治療控制肝衰竭后,可同時繼續抗結核藥物聯合方案治療。但要特別注意,人工肝血漿置換術雖然可有效減輕肝衰竭所致血液中毒性物質對全身器官組織的毒性作用,卻難以阻斷已經啟動的過敏性肝壞死的過程。阻斷過敏性肝壞死過程必須使用大劑量糖皮質激素,Ⅲ型超敏反應者可使用大劑量丙種球蛋白中和抗原抗體復合物或競爭性阻斷Ⅲ型超敏反應。

4.人工肝和肝移植技術：人工肝和肝移植技術已是藥物性肝衰竭的重要救治手段［42-44］。人工肝可為肝衰竭患者延續生命,為實現肝移植爭取時間,肝移植可能令肝衰竭患者獲得新生。

八、加強抗結核治療肝損傷相關基礎研究和新技術的應用

提高實驗室檢測水平。（1）逐步將肝藥物代謝酶（N-乙酰基轉移酶、細胞色素氧化酶、谷胱甘肽轉移酶、肝細胞內微粒體酶等）基因型檢測技術應用于臨床。（2）將血藥濃度檢查列入臨床監測內容。（3）建立過敏藥物體外試驗手段。

九、必須進一步共同關注的事宜

（1）加強結核病防治工作人員抗結核治療肝損傷相關知識的培訓教育。（2）實現結核病防控策略的與時俱進。（3）建立針對藥物不良反應的補償機制。

展 望

提高和普及結核病治療中肝損傷相關知識,完善檢測手段,規范監測內容、完善合理的治療應對措施,特別是建立和完善抗結核治療中肝損傷的防治規范,必然會減少抗結核治療中肝損傷的發生,提高結核病的治療質量,降低醫療風險。既有利于提高人民的健康水平,保護患者的合法權益,也可減少“醫-患”矛盾和降低醫療賠款的重大負荷。寄希望于全體同道和全社會的共同努力,更好地造福人類。

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Risk factors related to anti-tuberculosis drug-induced liver injury and countermeasures of clinical treatme

nt LEI Jianping*,WU Xue-qiong,ZHANG Wen-hong.*Chest Hospital of Jiangxi Province,Nanchang 330008,China

The anti-tuberculosis drug-induced liver injury is common.It has complex and diverse reason.Its risk factors should be known,the laboratory examination methods should be improved.Explore the reasonable adjustment of anti-tuberculosis treatment,therapy for the liver protects and the measure of stop anti-tuberculosis medicine.Make the measure of tuberculosis treatment and management to keep pace with the times.

Hepatitis,toxic； Antitubercular agents； Risk factors

2013-09-13）

（本文編輯：薛愛華）

330008江西省胸科醫院（雷建平）；解放軍第三○九醫院全軍結核病研究所（吳雪瓊）；復旦大學附屬華山醫院感染科（張文宏）