肺癌患者中醫證型與其組織類型、臨床分期及腫瘤標志物的相關性分析

王 蕾，寧小曉，李和根，王綺華，徐蔚杰，周 蕾，許 玲

(1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院檢驗科，上海200032;2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科，上海200032)

肺癌是目前世界上發病率、死亡率最高的惡性腫瘤之一［1］。近年來，由于吸煙［2］、大氣污染［3］、室內環境污染［4］等發病因素，肺癌的發病率持續增高。手術、放療和化療是常見的西醫治療方法［5］。目前中醫治療也日益受到重視。我們基于對中醫證型與組織病例類型、臨床分期等實驗室指標的相關性分析，研究中醫證型與臨床治療、預后的關系，并通過比較不同證型與腫瘤標志物水平的關系，從微觀角度分析不同證型的肺癌患者腫瘤標志物的表達規律，探討中醫證型的病理生理基礎。

材料和方法

一、一般資料

收集2011年8月至2012年3月間上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科住院支氣管肺癌患者196例，男115例，女81例，年齡37～90歲;其中非小細胞肺癌188例(鱗癌46例、腺癌106例、大細胞癌10例、混合細胞癌26例)、小細胞肺癌8例。中醫證型為肺脾氣虛者119例、氣陰兩虛者76例;還有1例為脾腎兩虛(腺癌)，因例數較少，故不納入統計學分析。根據TNM分期分為Ⅰ期40例、Ⅱ期11例、Ⅲ期42例、Ⅳ期103例。所有患者均經病理確診，標本均在化療前采集。

二、診斷標準

肺癌患者的臨床病理分期嚴格按照最新的國際抗癌聯盟(UICC)和美國癌癥聯合會(AJCC)制定的分期手冊第7版(2009)［6］。中醫辨證分型根據劉嘉湘辨證分型理論［7］。腫瘤標志物陽性判斷標準:細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)＞3.3 ng/mL;癌胚抗原(CEA)＞5 ng/mL;糖類抗原125(CA125)＞35 U/mL;胃泌素釋放肽前體(ProGRP)＞37.7 pg/mL;鱗狀細胞癌相關抗原(SCC Ag)＞2.5 ng/mL。

三、試劑與儀器

全部患者清晨空腹采血3 mL，混勻，靜置30 min左右，分離血清，-20℃冰箱凍存待用。CYFRA21-1使用羅氏E170電化學發光儀進行檢測;CEA、CA125和 ProGRP使用雅培公司ABBOTT i2000SR化學發光儀進行檢測;SCC Ag使用深圳新產業公司MAGLUM i2000化學發光儀進行檢測。每臺儀器均使用原裝配套試劑盒和質控品。

四、統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行統計分析。不同組織病理類型分布比例比較和各臨床分期比較采用χ2檢驗，腫瘤標志物表達水平比較采用非參數檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、不同組織病理類型肺癌患者分布比例

196例肺癌患者中肺脾氣虛119例(60.71%)、氣陰兩虛76例(38.77%)、脾腎兩虛1例(0.52%)。將肺脾氣虛和氣陰兩虛2個中醫證型的患者根據非小細胞肺癌(鱗癌、腺癌、大細胞癌和混合細胞癌)和小細胞肺癌等不同類型分類，結果見表1。肺脾氣虛患者多于氣陰兩虛型，但這兩種證型在不同組織病理類型肺癌患者中的分布并無明顯差異(χ2=2.248，P=0.325;因混合細胞癌、大細胞癌和小細胞癌病例數較少，統計學分析并未歸納在內)

表1 不同組織病理類型肺癌患者中醫證型分布表［例(%)］

二、肺癌患者2種中醫證型與臨床TNM分期的關系

在TNM分期Ⅰ～Ⅲ期患者中肺脾氣虛占多數，而在Ⅳ期患者中氣陰兩虛較多。Ⅳ期患者中2種中醫證型的分布比例與Ⅰ～Ⅲ期患者比較差異均有統計學意義(χ2值分別為11.978、7.314、4.149，P 值分別為0.001、0.007、0.042)。

表2 肺癌患者2種中醫證型在臨床各期的分布［例(%)］

三、肺脾氣虛型與氣陰兩虛型肺癌患者血清腫瘤標志物水平的比較

氣陰兩虛患者血清CYFRA21-1水平明顯高于肺脾氣虛患者(P=0.017)，血清CEA、CA125、ProGRP和SCC Ag水平在不同中醫證型間無明顯差異(P均＞0.05)。見表3。

表3 2種中醫證型血清腫瘤標志物水平的比較

討 論

隨著對肺癌的深入研究，中醫辨證分型與臨床分期、組織病理學分型及腫瘤標志物的關系越來越受到人們的關注。本研究通過對肺癌患者中醫證型與組織病理類型、臨床分期及腫瘤標志物指標的相關研究，分析不同證型的特點及其規律，探討中醫證型的病理生理基礎。

上海中醫藥大學附屬龍華醫院的肺癌中醫辨證分型診治標準是基于劉嘉湘的肺癌中醫辨證理論［8］。對肺癌患者中醫證型回顧性研究發現主要以肺脾氣虛和氣陰兩虛為主，這與文獻［9-10］報道相一致。本研究除出現1例脾腎兩虛證外，肺脾氣虛和氣陰兩虛分別為119例(61.03%)、76例(38.97%)。虛證是肺癌發生的重要條件，其貫穿于肺癌發生發展的始終，是肺癌發生的內在根本原因。正如劉嘉湘教授的理論所說，“肺癌之為病，主要是由于正氣虛損，陰陽失衡，邪毒乘虛而入，邪滯胸中，肺氣阻郁，日久形成肺部積塊”，因此“肺癌是因虛而得病，因虛而致實，全身屬虛，局部屬實的疾病，虛為病之本，實為病之標”。所以，虛證不僅是肺癌形成的內在基礎，同時也是病情發展、演變的關鍵。肺癌患者雖其病位在肺，但因為脾主運化水濕，脾氣受阻，則運化無力、水濕不化，使肺氣受阻，進而形成了肺癌。所以肺癌的發生、發展與脾的關系也很密切。

本研究對中醫證型與組織病理類型和臨床分期的關系進行了研究。結果表明，不同中醫證型在不同組織病理類型中的分布無差異;而對于中醫證型與臨床分期關系的研究發現，Ⅰ～Ⅲ期患者的中醫證型以肺脾氣虛為主，而在Ⅳ期患者中以氣陰兩虛為主。在Ⅳ期肺癌患者發生遠處轉移時，肺癌患者氣陰兩虛證較其他臨床分期顯著增多。有研究認為［11-12］，氣虛是腫瘤發展的根本原因，氣虛會致使氣機失調，癌毒則易于停留郁結，日久在氣失固攝的情況下流竄停留于其他臟器，形成遠處轉移。而氣虛又可導致多種病理變化，同時部分患者放化療后更易使脾胃受損，進而形成陰虛。氣虛可與陰虛兼并為病，而為氣陰兩虛。本研究也為這一觀點提供了客觀依據，而氣陰兩虛這一證型的出現也預示著病情惡化，預后不佳。

本研究結果顯示氣陰兩虛患者血清CYFRA21-1水平明顯高于肺脾氣虛患者(P=0.017)，而血清 CEA、CA125、ProGRP 和 SCC Ag水平在不同中醫證型間無明顯差異(P均＞0.05)。CYFRA21-1是非小細胞肺癌的特異性指標。隨著腫瘤的發生發展，CYFRA21-1陽性率逐漸升高。Ⅰ期非小細胞肺癌患者CYFRA21-1的陽性率僅為13.7～23.0%［13］，而Ⅲ期和Ⅳ期患者的陽性率可達52.5%［14］。此外，不少文獻［15-16］表明其對于預測和評價手術、化療、靶向治療等治療手段療效和預后有一定的價值。本研究中半數以上患者為非小細胞肺癌Ⅳ期患者，CYFRA21-1的陽性率為52.82%，與文獻［14，17］報道一致。本研究中的患者均為進行化療及中醫治療的患者。根據不同中醫證型，臨床醫生會為患者制定不同的中醫治療方案［18］。氣陰兩虛型肺癌患者血清CYFRA21-1水平較高，從微觀上證明了氣陰兩虛證患者的病情較重、預后較差，這也為中醫辨證分型、依證施治提供了客觀依據。

綜上所述，肺癌以虛證為主，是因虛而致病，是全身性疾病的一個局部表現。而當出現氣陰兩虛證時多預示肺癌病情出現變化、預后不佳。CYFRA21-1等腫瘤標志物指標可為中醫辨證分型提供微觀辯證依據。

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