2型糖尿病患者高胰島素血癥變化的研究

李 莎，劉 蕊，吳誼青，吳麗娜

(1.天津醫科大學，天津300070;2.天津市人民醫院，天津300121)

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是因胰島素抵抗和胰島素分泌不足而引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。高胰島素血癥(hyperinsulinism，HINS)是 T2DM早期代謝異常的主要表現之一，主要由胰島素抵抗引起。但隨著病情發展，胰島β細胞功能缺陷，出現空腹高血糖，在持續高血糖刺激下，HINS進一步發展，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)也進一步加重，由此形成的惡性循環促進T2DM的發生和發展［1］。我們對T2DM前期、新確診及不同糖尿病病程的患者在T2DM發展過程中HINS變化情況進行了探討，為有效評估T2DM患者胰島素抵抗程度及胰島功能受損情況提供臨床依據。

材料和方法

一、對象

1.T2DM前期組［2］收集 2011年 1月至2012年5月天津市人民醫院空腹血糖受損(空腹血糖6.1～7.0 mmol/L)和(或)糖耐量異常［口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖 7.8～11.1 mmol/L］的T2DM 患者38例，男21例，女17例，年齡41～77歲。

2.T2DM新確診組 收集同期天津市人民醫院T2DM新確診患者52例，男27例，女25例，年齡40～81歲，尚未接受任何降糖治療。6例入院前1個月～1年間偶有餐后血糖升高現象，不伴有其他明顯臨床癥狀;46例入院前沒有明顯臨床癥狀，來院查體時首次發現血糖或胰島功能異常，進行胰島功能檢查確診為T2DM。

3.有T2DM病史組 收集同期有T2DM病史、口服降糖藥物的患者92例，男47例，女45例，年齡38～85歲，病程介于0.5～11年，規律口服雙胍類、糖苷酶抑制劑、格列酮類降糖藥0.5～11年，未曾應用任何胰島素治療。將患者按病程分成0.5～3年組、4～7年組和8～11年組。入選的T2DM患者均符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準，且無急性并發癥。

4.對照組 收集同期OGTT和胰島素釋放試驗(insulin release test，IRT)正常的人群20名，男8名，女12名，年齡43～71歲，排除有急性或慢性內、外科疾病，并且在近半個月內未服用影響糖代謝的藥物。

二、方法

1.OGTT和IRT 所有受試者禁食至少12 h后于清晨空腹抽取靜脈血，然后口服75 g葡萄糖(溶于300 mL水中，5 min內飲完)，之后分別抽取1、2 h靜脈血，離心取血清檢測各時間段血糖、胰島素、C肽水平，同時檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)。血糖測定用氧化酶法，儀器為Abbott ARCHITECT ci16000全自動生化分析儀(美國雅培公司);胰島素、C肽測定用化學發光免疫分析法，儀器為Elecsys2010全自動分析系統(羅氏公司);HbA1c用高效液相色譜法測定，儀器為HLC-723G8全自動糖化血紅蛋白分析儀(TOSO公司)。

2.胰島素抵抗和胰島功能評估 采用穩態模型評估法(homeostasis model assessment，HOMA)評價胰島素抵抗程度及胰島功能。借助從www.ocdem.ox.ac.uk下載的HOMA2計算器(V2.2)，利用空腹血糖和空腹C肽計算胰島素抵抗指數(HOMA2-IR)和胰島素分泌指數(HOMA2-%β)。

三、統計學方法

全部數據采用SPSS17.0軟件進行統計分析，計量資料以±s描述;各組胰島素值為非正態分布，采用中位數(范圍)表示，經自然對數轉換，使之正態化后進行分析比較。多組間均數比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD或Dunnett T3檢驗;對各組空腹和2 h胰島素、C肽值進行Pearson相關分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、T2DM患者血清胰島素與C肽濃度關系

對照組與T2DM各組空腹及OGTT 2 h胰島素與C肽濃度相關系數(r)為0.77～0.89(P均＜0.01)，見表1。提示各組血胰島素均源自機體本身，未受到外源性胰島素干擾，可反映胰島分泌功能。

表1 各組空腹及2 h胰島素與C肽的相關性分析

二、T2DM不同發展階段胰島功能的變化

T2DM各組與對照組比較，胰島素分泌高峰均出現在2 h，呈現胰島素分泌延遲現象，見圖1。T2DM前期組HOMA2-IR明顯高于對照組(P＜0.01)，T2DM新確診組HOMA2-IR進一步增高，但T2DM新確診組OGTT 1和2 h胰島素、C肽及HOMA2-%β低于T2DM前期組;隨著病程的延長，3組不同病程的T2DM患者HOMA2-IR開始逐漸降低，但仍明顯高于對照組(P＜0.05)，OGTT各時間點胰島素與C肽及HOMA2-%β也呈遞減趨勢，見表2。

圖1 T2DM各組OGTT胰島素水平比較

三、T2DM不同發展階段HINS變化

T2DM前期組和新確診組2 h胰島素均值水平明顯高于 HINS診斷標準值［3］［空腹胰島素 ＞15 mU/L和(或)OGTT 2 h 胰島素 ＞80 mU/L］，且HINS患者分別占相應組患者的50.00%和48.10%;HINS患者在3組不同病程的T2DM組中所占比例分別為28.57%、13.89%和10.00%，呈降低趨勢;但在病程4～7年和8～11年組仍有5例和2例T2DM患者處于HINS狀態。見表2。

表2 T2DM各組及對照組各項指標比較

討 論

據2010年糖尿病調查報道［4］，我國成年人糖尿病患病率為9.7%，即全國大約9 240萬糖尿病患者，其中T2DM約占90% ～95%;糖尿病前期人群約占總人口的15.5%，即大約14 820萬，表明我國已成為糖尿病患者數最多的國家。

T2DM與多種代謝性疾病密切相關。大量研究顯示，HINS在疾病的發生、發展中發揮重要作用:HINS不僅能促進動脈粥樣硬化的形成［5］，導致高血壓，而且還是冠狀動脈疾病的獨立危險因素［6］。研究還發現，HINS與 T2DM患者患乳腺癌、肝細胞癌、胃癌等風險增加密切相關［7-10］。可見HINS在聯系糖尿病與其他各疾病中發揮重要作用。目前關于HINS在T2DM患者不同病程階段的具體變化情況及其與IR程度、胰島功能損傷情況的關系尚不清楚。

本研究結果顯示，T2DM前期組HOMA2-IR明顯高于對照組(P＜0.05)，且胰島素分泌高峰出現在OGTT 2 h，呈現胰島素分泌延遲現象，提示從T2DM前期就已開始出現胰島素抵抗。T2DM前期組HOMA2-%β高于對照組，且OGTT 2h胰島素水平明顯高于HINS診斷標準值(OGTT 2 h胰島素≥80 mU/L)，HINS患者占該組患者數的50.00%，但其分泌高峰低于對照組，提示T2DM前期處于HINS期，但胰島β細胞餐后分泌功能有受損。本研究還發現，T2DM新確診組HOMA2-%β和分泌高峰低于T2DM前期組(P＜0.01)和對照組，推測T2DM新確診組空腹胰島分泌功能開始受損。支持該結果的是英國一項前瞻性糖尿病研究(UKPDS)［11］:在糖尿病得到確診時β細胞功能已經降低50%。本研究得出的T2DM病情進展也與金世鑫等［12］的研究結果一致。

本研究還發現有T2DM病史的患者隨著病程的增長，胰島β細胞分泌胰島素功能(HOMA2-%β)明顯降低，HINS患者在各組所占比例也逐漸降低(分別為30.56%、27.78%和10.00%)。目前國內外對于HINS的研究主要集中于與相關疾病發病的機制探討上，尚未關注HINS在整個疾病發展過程中的變化情況。本研究以T2DM患者為研究對象，對T2DM不同階段HINS患者所占比例進行統計，探討不同階段T2DM患者HINS的變化情況及其與胰島細胞功能的關系。美國國家健康與營養［13］的調查數據顯示非糖尿病成年人群中HINS的檢出率從1999年的25.8%增加到2002年的34.8%。結合我國糖尿病近幾年的發展趨勢，推測糖尿病前期HINS患者占50%是有可能的。因此，關注T2DM及相關代謝性疾病、癌癥患者的HINS發展情況，給予相應控制、治療，對有效控制我國相關疾病的發病率和延緩病情有重要意義。

本研究結果還顯示，在病程4～7、8～11年組中，仍有5例和2例T2DM患者處于HINS狀態，并排除了促胰島素分泌藥物及外源性胰島素的干擾，與以往認為的HINS僅出現在T2DM前期、早期［12］相違。提示部分T2DM患者長期處于HINS狀態。目前尚沒有研究對已確診的T2DM患者HINS最長持續時間進行統計，而該研究對象例數較少，所得比例能否代表大人群HINS的分布情況有待于證實。

關于HINS的發生機制，一直以來都認為是由胰島素抵抗引起:外界環境因素導致靶器官對胰島素敏感性降低，即胰島素抵抗，進而刺激胰島分泌較高的胰島素維持機體功能，出現HINS［14］。但在2011年，第7l屆美國糖尿病學會(ADA)年會上，Corkey教授提出新的假說［15］:環境因素誘導發生HINS，再導致胰島素抵抗，二者共同致使糖尿病和肥胖發病。無論HINS與胰島素抵抗的關系如何，外在環境因素在HINS的發生上發揮重要作用。因此推測環境因素及胰島分泌功能共同影響HINS的持續時間，同時還可能受到與胰島素分泌、代謝相關基因的影響。該假說的提出為今后探討某些患者長期處于HINS狀態的內在機制提供了新的思路。關于HINS持續存在的原因以及長期存在HINS的T2DM患者與癌癥的關系還有待于進一步探究。

綜上所述，本研究分析了T2DM各期HINS的發展變化情況及其與胰島細胞分泌功能的關系，以及T2DM不同病程HINS患者所占的比例。結果顯示有相當一部分T2DM前期患者處于HINS期，隨著病程的延長，T2DM患者胰島功能受損，HINS患者所占比例呈下降趨勢;同時發現少部分T2DM患者長期處于HINS狀態，具體原因尚待探索。

［1］張瑞珍，劉成桂.胰島素抵抗、胰島素分泌缺陷與高胰島素血癥和2型糖尿病的關系［J］.檢驗醫學與臨床，2009，6(2):122-123.

［2］衛生部疾病控制司，中華醫學會糖尿病學分會.2010中國糖尿病防治指南［EB/OL］.(2010-11-20)［2010-12-05］.http://wenku.baidu.com/view/eb245e00b52acfc789ebc9e1.html.

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［13］Li C，Ford ES，McGuire LC，et al.Trends in hyperinsulinmia among nondiabetic adults in the U.S.［J］.Diabetes Care，2006，29(11):2396-2402.

［14］張瑞珍，劉成桂.胰島素抵抗、胰島素分泌缺陷與高胰島素血癥和2型糖尿病的關系［J］.檢驗醫學與臨床，2009，6(2):122-123.

［15］施亞雄.高胰島素血癥:是因還是果?——第71屆美國糖尿病學會年會Banting獎演講解讀［J］.中華糖尿病雜志，2011，3(4):288-290.