結晶及其在醫藥生產中的應用分析

摘要：結晶的整個過程是在均一的藥品溶液中析出晶體，在經過過濾、洗滌和晾干，析出晶體是最關鍵環節，分為制備過飽和溶液、生成晶核和晶體成長三步。結晶和重結晶都是制備提純物質的常用方法，操作都很簡單，是制作醫學藥物和化學性藥品的有效方法。

關鍵詞：結晶；重結晶；結晶設備；醫藥生產

中圖分類號：R194 文獻標識碼：C 文章編號：1005-0515（2013）5-082-01

1.前言

結晶和重結晶都是制備化學藥品和醫學藥品的有效方法，結晶過程具有良好的選擇性。經過結晶溶液中的物質置換、過濾、洗滌等化學處理高度提純藥品，抗生素、維生素等醫用藥品就是經過多次結晶才擁有了高純度。

2.結晶方法

2.1結晶

飽和溶液結晶一般有冷卻結晶、蒸發結晶、鹽析結晶和化學反應結晶4種方法，可單獨或者結合起來用于工業生產，強化過飽和度制備較多高純度的結晶，像共沸蒸餾結晶，結合了冷卻結晶和蒸發結晶兩種方法，在操作上有點復雜，結合藥品成分構成和制備條件來確立使用，尤其適合抗生素生產，加入正丁醇形成飽和溶液共沸，蒸餾萃取含鉀、含鈉鹽類青霉素；共沸蒸餾結晶法結晶收率高，易于過濾和洗滌，可以減少對青霉素的破壞，提高結晶質量，而且，飽和溶液共沸的溫度較低，水分蒸發不劇烈，析出的晶體粗大疏松，質量良好。

2.2重結晶

重結晶是初析晶體融入溶劑中再結晶進而提高藥品純度的過程。初次結晶的藥品含有較多雜質，在同溫同壓同條件下，一些與產品溶解度相近的物質也會析出混在產品中，甚至融合于產品的晶格中；或產品洗滌不完全，不能完全除去結晶中的母液，使母液中的雜質污染了晶體。因此，需要進行重結晶再提高產品的純度。

2.3結晶設備

結晶設備總稱結晶器，具有一定的流體力學環境。根據結晶方法和操作上的差異，結晶器可分為用于濃縮溶液以獲得結晶的蒸發器和適用于用其它結晶方法的反應器兩大類。結晶過程均需改變溶液的溫度，無論哪種結晶設備都故附帶熱交換裝置。除此之外，每種設備都附有攪拌機械或泵，用來給飽和溶液引流，使晶核從溶液中以統一的大小均勻析出。

根據操作方法來區分，結晶設備可分為間歇裝置和連續裝置兩種。結晶操作的精準性直接影響產品的產量，用于制備抗生素的結晶設備一般由不銹鋼或者搪玻璃構成，內壁光滑，才能避免晶體粘壁，也便于清洗和滅菌。

3.醫藥生產

結晶是用于醫藥生產提純上最好的方法，常用于制備晶核、微粒晶體和，生產各種抗生素。生產抗生素最常用的設備是結晶罐，罐體上附有攪拌儀器和夾套，可根據結晶方法需要改變溫度的高低。

藥物的連續結晶使用多臺串聯設備組建嚴密的生產流程[1]。像制備青霉素鉀鹽，結合兩種結晶法和設備（即共沸結晶）獲取長針形、純度高的晶體。青霉素鉀鹽在乙酸丁酯飽和液中的溶解度極小，溶入水的溶解度卻很大，因此結晶時要盡量將乙酸丁酯中的水分處理。水和乙酸丁酯能形成共沸物，在真空下把共沸物蒸發出來，減少丁酯水分。為了延長結晶的時間，就要逐漸減小丁酯中的水分，就能獲得較大的晶體，在丁酯中添加適量的水，然后在720mm汞柱的真空下質量濃度為20%的醋酸鉀乙醇溶液，一邊加溶液一邊加熱，在25。C的溫度下首先蒸餾出來的是丁醇-水共沸物，在30℃溫度下蒸餾出來的是丁醇-丁酯-水三元共沸物，在35℃溫度下蒸餾出來的是丁酯一水共沸物，直到溫度達到38～40℃，丁酯溶液的水分減小到0.6%上下。飽和溶液中的水分不斷蒸發，結晶逐步析出粘附在攪拌儀器上。共沸結晶裝置除了結晶罐，還附帶冷凝器、冷凝液接受罐和真空泵等設備。

應用計算機輔助、控制藥品的結晶過程，構成了新型的結晶裝置，可實現自動調整設備的操作參數，生產出質量高的晶形產品。新型結晶設備在醫藥生產中的使用，顯著提高青霉素產品的藥效，增加單次5%的投料，青霉素G鉀鹽結晶和青霉素G鈉鹽的結晶收率分別高達93%和92%，可提高結晶器容30%以上的生產能力，大幅度降低溶劑的消耗量，大大縮減藥品的生產成本，在價格上和質量上穩固我國生產的青霉素在國際銷售市場上的地位。

另外，我國目前還研發了一種新型塔式液膜結晶裝置[2]。新型塔式液膜結晶裝置只是由填料和管板兩部分組成，可以在反映塔內一次性完成藥品的結晶、過濾、洗滌、干燥等功能，由于裝置簡單，操作最方便，已經成為國際工業產業通用的特種的提純設備，用于高純二苯得生產，年產量高達4200噸，產品分離出純度高達99.9%色譜級。在設備的成本方面，新型塔式液膜結晶裝置僅是進口專利設備成本的1/5～1/10，是國內醫學生產提取高純和超純藥品的重要設備。

4.結語

各種反應結晶器是醫學上制取微細晶體、超純晶體和大顆粒晶體的重要設備，結晶生產出來的醫藥均能達到國家、國際標準。結晶技術是我國乃至世界工業化學生產的一大支柱，也是支持醫學藥物生產的重要力量。

參考文獻：

[1]竇智.宋傳信.姚麗麗.結晶及其在醫藥生產中的應用[J].山東化工，2007，19（8）：1336～1337.

[2]黎常宏.萬真.結晶工藝及設備的最新進展[J].江西化工，2006，21（1）：1156～1157.