腸道菌群與肝臟疾病

文·王風范 魯曉嵐（西安交通大學第二附屬醫院消化科）

腸道菌群與肝臟疾病

文·王風范 魯曉嵐（西安交通大學第二附屬醫院消化科）

認識腸道菌群

如果說我們的身體和一群細菌生活在一起，你是否會覺得不可思議？但事實的確如此。人體的口腔、消化道、皮膚等組織和器官中，棲息著大量的微生物，其中以腸道微生物最為重要，它們數量龐大，大約有1014個，是人體細胞總和的10倍。那么，這么多的細菌到底是從哪兒來的呢？

新生的嬰兒因出生前所在子宮為無菌環境，所以腸道也無菌。不過，出生后細菌便從口腔和肛門迅速侵入，之后隨著飲食、環境等因素影響，更多不同的細菌進駐體內，這便組成了我們所說的腸道菌群。

也許你會問，和這么多細菌在一起，人要怎么生存？如果你認為細菌都是對人體有害的，那這可就“冤枉”了很多細菌。其實，在這些細菌中，只有部分對人體有害，甚至會導致疾病，大部分細菌不僅無害，還對我們有很大用處呢！

人體的消化、吸收主要在腸道進行，但并不能獨立消化、吸收所有的膳食成分，如纖維素、果糖等。這時，腸道菌群的重任就來了，它們可為人體提供許多自身不具備的酶類，并參與到代謝過程中，從而幫助我們將難以消化的物質分解為可吸收的成分，且代謝過程中產生的一些產物還能為我們提供營養和能量。

不僅如此，腸道菌群中的一些菌種可以合成多種維生素、蛋白質等物質，例如大腸桿菌能合成人體必需的維生素K。腸道菌群還參與膽汁酸和脂肪的代謝，在炎癥活動、腫瘤抑制等方面發揮作用。另外，腸道菌群中的雙歧桿菌和乳酸桿菌可保持腸黏膜結構完整性，阻止致病菌及毒素等物質通過，保證腸壁屏障作用不受損害。

總之，腸道菌群中存在多種多樣的有益菌，他們各自扮演著不可替代的角色，在人體的營養、代謝、免疫等方面貢獻力量。

腸道菌群與相關肝病

科學家對腸道菌群的研究始于大腸桿菌、雙歧桿菌等腸道菌群的發現及初步的功能探索。近些年來，現代生物學技術迅猛發展，這些微生物群落的結構和功能及它們與人體的關系得到了更深入的揭示。健康成年人的腸道菌群一般呈現相對穩定的狀態，一旦這種穩態被某些因素破壞，就會引起腸道菌群的紊亂，而腸道菌群紊亂與肥胖、糖尿病、脂肪肝、肝硬化等眾多疾病有著千絲萬縷的聯系。

一、非酒精性脂肪肝的又一罪魁禍首

隨著現代生活方式的變化，人們飲食中高脂、高糖成分增多，非酒精性脂肪肝已成為新一代的“富貴病”。它的發病與肥胖、胰島素抵抗等密切相關，而腸道菌群的改變也參與到肥胖、胰島素抵抗的形成中。因此，腸道菌群也許是肥胖、胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝之間的重要紐帶。

（1）腸道菌群與肥胖：肥胖問題在西方國家尤為突出，而隨著生活水平的提高，我國也出現了越來越多身寬體胖、大腹便便的肥胖者。肥胖受遺傳、生活方式、不合理飲食等多種因素的影響，但歸根到底是由于能量攝入與能量消耗不平衡所致。

在一項十分有趣的實驗中，研究者提取了4對人類雙胞胎（一胖一瘦）的腸道菌群樣品，分別移植到無菌小鼠的腸道中，發現移植了肥胖個體腸道細菌的無菌小鼠體重增加更多，并且會積累更多的脂肪。這說明肥胖可隨著腸道菌群的不同在個體間轉移。

研究發現，腸道菌群在能量平衡中起到關鍵的作用，它們能從飲食中不被消化的部分提取10%左右的能量，這些能量經過較長時間的累積，可對體重增加以及脂肪儲存產生明顯作用。

在脂代謝方面，腸道細菌及其代謝產物短鏈脂肪酸可通過調控膳食脂肪的乳化和吸收效率來影響脂肪的氧化、合成、轉運、儲存等過程。肥胖患者體內可能存在一群與異常脂代謝密切相關的腸道菌群，這些菌群與肥胖的發生和發展密切相關。

（2）腸道菌群與胰島素抵抗：飲食對腸道菌群的影響十分重要，長期高脂、高糖等飲食可使腸道菌群多樣性明顯下降，有益菌減少，有害菌增多，出現腸道菌群紊亂。一方面，高脂、高糖的膳食成分使腸道內產生抗炎和改善胰島素抵抗物質的細菌減少；另一方面，一些腸道菌群的細胞壁成分和代謝產物能導致胰島素功能受阻、敏感性降低，或者通過不斷累積的慢性炎癥引起胰島β細胞凋亡、胰島素抵抗。

胰島素抵抗可干預脂質代謝，促進脂肪形成，被認為是非酒精性脂肪肝發病的中心環節。腸道菌群改變可促進肥胖的發生，而肥胖也是導致胰島素抵抗的重要因素。肥胖人群，尤其是中心性肥胖者，常伴發非酒精性脂肪肝。

還有其他一些腸道細菌也參與非酒精性脂肪肝的形成。例如，長期高脂飲食可使革蘭陰性菌增多，其細胞壁成分脂多糖水平也升高，引起腸源性內毒素血癥，激活慢性低度炎癥，介導肝臟炎癥和纖維化。并且，一些細菌在發酵過程中會產生乙醇，其代謝產物乙醛會直接損傷腸道黏膜、增加腸道通透性。還有一部分細菌代謝會消耗膽堿，抑制脂肪排出、促進肝臟脂肪堆積，這些都加劇了非酒精性脂肪肝的進展。

腸道菌群與非酒精性脂肪肝之間的關系復雜多樣，包括影響脂肪的合成和蓄積、促進肥胖和胰島素抵抗的發生、參與機體炎癥反應和物質代謝等，多重作用共同促進了非酒精性脂肪肝的發展。

這些發現使我們從腸道菌群的角度對非酒精性脂肪肝有了新的認識，能夠更好地對癥下藥，讓脂肪肝患者得到更有效的治療。

二、酒精性肝病，腸道菌群也作怪

人們常說的酒精肝，指的是酒精導致的肝臟損害，病變初期常表現為脂肪肝，逐漸進展為酒精性肝炎、肝硬化，甚至肝衰竭。酒精性肝病在西方國家較為多見，在我國，酒精產生的肝臟損害也日益增多。酒精性肝病的發展不僅包括乙醇及其代謝產物的直接作用，腸道菌群紊亂也參與其中。

長期攝入大量的酒精，乙醇及其代謝產物乙醛等可使腸道微生物種類和比例改變，引起腸道菌群紊亂，其中變形菌和革蘭陰性菌增多，雙歧桿菌和乳酸桿菌減少。變形菌被認為是與先天性免疫系統的激活有關的重要菌群，其一旦增多，免疫系統被激活，將促進肝臟慢性炎癥的發生。革蘭陰性菌增多，其細胞壁成分脂多糖增加，脂多糖作為內毒素透過損傷的腸屏障，可引起內毒素血癥。

腸道屏障作用不全有多種原因，腸道內的雙歧桿菌和乳酸桿菌能保持腸黏膜結構完整，發揮腸道免疫屏障的作用，從而阻止致病菌及毒素等大分子物質通過。雙歧桿菌和乳酸桿菌減少，這一道免疫屏障就遭到破壞。并且，乙醇能使兩種與腸黏膜通透性有關的蛋白發生構象改變，從而增加腸黏膜通透性。人體胃腸道的血流都要經過門靜脈系統流經肝臟，腸道通透性增加、屏障作用減弱，大量的內毒素和多種微生物一起從腸道移位，使內毒素水平升高。內毒素不僅對肝細胞有直接的損傷，還通過激活炎癥反應等多種途徑加重肝臟損傷，甚至導致肝衰竭。

另外，有實驗發現鼠李糖乳桿菌可減輕酒精所致的腸道滲漏，改善酒精性肝炎小鼠的肝損傷。未來，如果能明確這類對防治酒精肝有利的細菌，那我們對付該類疾病就會多一種有效的辦法。

三、肝硬化進展的“幫兇”

肝炎、脂肪肝等慢性肝病不斷進展會出現肝硬化，進而導致消化道出血、腹膜炎、肝性腦病等嚴重并發癥。這一系列病程的發生和發展，腸道菌群紊亂都難辭其咎。

對肝硬化患者和正常人的腸道細菌組成進行對比，結果發現肝硬化患者雙歧桿菌等有益菌數量降低，而腸桿菌、腸球菌等有害病菌數量增多，并且病變越嚴重、肝功能越差，這種菌群的失調越明顯。還有研究發現，腸道鏈球菌比例與肝功能分級呈正相關，毛螺菌科細菌比例與之呈負相關。由此，我們推測某些菌種對機體可能具有保護功能。

腸道細菌移位是肝硬化及其并發癥發生和發展的重要因素。所謂腸道細菌移位，指腸道細菌及其代謝產物從腸道轉移至血液或其他組織器官。肝硬化患者發生腸道細菌移位的原因包括以下幾點：

（1）門靜脈壓力增高，胃腸道淤血水腫，一方面使得腸道蠕動減慢，腸道細菌過度生長，另一方面又會造成黏膜通透性增加，加速細菌移位。

（2）患者全身和局部的免疫功能存在異常，對外來致病菌的清除能力減弱，發生細菌感染和移位的機會大大增加，引起腸源性的感染、肝細胞受損和肝纖維化進展，而肝臟損傷又會進一步加重腸道菌群紊亂，形成惡性循環。

（3）肝臟分泌的膽汁酸對腸道黏膜有營養作用，并能抑制厭氧菌的過度生長，而肝硬化患者膽汁酸分泌減少，加劇了腸道屏障功能受損，促使細菌的生長和移位。

肝硬化晚期出現的許多并發癥明顯地增加了肝硬化患者的病死率，自發性細菌感染和肝性腦病是肝硬化的常見并發癥。自發性細菌感染包括自發性細菌性腹膜炎、尿路感染、肺炎等，致病菌主要為腸源性大腸埃希菌。肝性腦病表現為意識障礙、行為失常和昏迷。氨中毒假說是目前公認的致病假說之一，研究發現氨、內毒素等有害物質由腸道菌群產生。肝性腦病患者大腸桿菌等革蘭陰性菌增多，雙歧桿菌等厭氧菌減少。增多的革蘭陰性菌分泌大量的尿素酶，分解腸道中的尿素，使產氨增加；雙歧桿菌等減少，乳酸產量減少導致腸腔pH值升高，使氨排出減少，從而誘發或加重肝性腦病。

腸道菌群與肝硬化的進展及其并發癥的形成都有密切的關系，只有充分認識這些關系，才能更深刻地了解肝硬化的發病機制，采取有效的治療方案，為肝硬化患者帶來新的希望。

肝病的菌群療法

我們不但要認識和了解腸道菌群，越來越多與腸道菌群有關的治療也正在被研究和運用。

目前，對于肝病的治療，除了病因治療、保肝降酶治療、改善肝臟供血等，微生態制劑已被廣泛應用。微生態制劑包括益生菌、益生元和合生元3類。益生菌是由生理性活菌和（或）死菌組成的制劑，臨床上品種較多，常用的有雙歧桿菌活菌膠囊、枯草桿菌二聯活菌顆粒、乳酸菌素片等；益生元是指人體不能利用，可選擇性刺激一種或多種生理性細菌生長的物質，如乳果糖；合生元是益生菌和益生元的混合物，起到補充有益菌和選擇性刺激有益菌生長的雙重作用。

每一種微生態制劑都有它的適應證，在醫生的指導下合理使用，可以起到調節腸道菌群，促進有益菌生長，緩解腹脹、腹瀉、腹部不適等癥狀，并起到改善肝功能、免疫力等作用。乳果糖可減少產氨、促進排氨，是肝性腦病治療的常用方法。微生態制劑可對多種肝病的治療發揮重要作用，且尚未發現對人體存在明顯的副作用，具有廣闊的發展前景。

近年來，“糞菌移植”得到了高度關注和快速發展，它是指將健康人糞便中的功能菌群移植到患者腸道內，通過建立新的腸道菌群，實現腸道及腸外疾病治療的一種新方法。也許在不遠的將來，糞便的變廢為寶能幫助患者重建健康的腸道菌群結構，為肝臟疾病治療開辟一片新天地。

總之，腸道菌群與人體健康和疾病發生存在許多隱秘而密切的聯系，解開這些秘密，可避免腸道微生物的有害作用而發揮其有利作用，讓腸道菌群成為防治疾病、促進健康的好幫手。