口服固體制劑產品生產過程中防止交叉污染及混淆的探討

摘 要 本文通過對廠房設施、設備、管理制度、人員培訓等方面進行研究探討，以防止口服固體制劑產品生產過程中的交叉污染以及混淆。

關鍵詞 口服固體制劑 防止 交叉污染 混淆

中圖分類號：TQ460 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2012）23-0048-03

Study on prevention of cross-contamination and confusion of oral solid dosage forms

WANG Yan1，2

（1.School of Pharmacy， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200240， China；

2. Shanghai Zhaohui Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201908， China ）

ABSTRACT In order to prevent cross-contamination and confusion of solid dosage forms， several points about plant facilities， equipment， management documents， personnel training， etc. are introduced in this paper.

KEY WORDS oral solid dosage forms； prevent； cross-contamination； confusion

我國新版藥品GMP于2011年頒布，新版藥品GMP的核心在于最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品[1]。交叉污染是指不同原料、輔料及產品之間發生的相互污染[1]?；煜礊榛祀s，是指因車間平面布局不當及管理不嚴，造成不合格的原料、中間體及半成品誤作合格品繼續加工、包裝出廠，或生產中遺漏任何生產程序或控制步驟[2]。對于口服固體制劑，大部分企業為多品種共線生產，由于劑型生產過程的特殊性，產塵量大，且多數產品外觀相類似，產生交叉污染及混淆的風險大。國際人用藥品注冊和醫藥技術協調會議（簡稱ICH）組織于2005年11月發布了Q9指南（ICH Q9）[3]，即質量風險管理，通過查找出潛在的風險后防止或降低風險。本文從口服固體制劑產生交叉污染及混淆的潛在風險環節出發，對廠房設施、設備、管理制度、人員培訓等方面進行了研究探討，找到防止口服固體制劑產品生產過程中交叉污染以及混淆的措施，提高口服固體制劑產品的質量。

1 廠房、設施設備的有效保障

1.1 粉塵擴散控制措施

固體制劑生產過程如粉碎過篩、壓片、膠囊充填等工序產塵量大，為防止產塵房間的粉塵擴散到其他區域，可以采取如下措施：①生產中有粉塵飛揚的工序，與其他操作室之間應保持相對負壓[4]，有壓差監控；②產塵房間或產塵點設置除塵設施；③凈化區域內粉塵較大房間盡量增加新風比，增加換氣次數[2]；④壓片、膠囊填充、整粒等產塵房間采用直排；⑤在原輔料稱量過程中存在物料暴露的風險，應考慮原輔料的稱量設置專用稱量罩。

1.2 生產區域合理布局

生產區域應該根據功能有效劃分，潔凈區域可設置為人員凈化區域、原輔料前處理區、制粒干燥區、總混區、中間貯存區、壓片膠囊充填區、內包裝區；并盡量將粉碎過篩與制粒干燥、總混間距離縮短，防止物流運輸路線過長易產生粉塵交叉污染及混淆；人物流出入口分開設置；原輔料和包裝材料入口分開設置[2]；各功能間的大小也應該根據產量進行合理布局。例如，中間貯存間極有可能在同一時間存放不同物料，且不同物料還會有不同狀態，為了有效管理，防止物料的差錯，中間貯存間面積盡可能大，以便于進行有效地物理隔斷，防止軟隔斷易出現的混淆。

1.3 設備設施的合理選擇與使用

設備的選材設計安裝應符合生產需求，易清潔、消毒和滅菌，便于生產操作、維修、保養[5]。與藥品直接接觸的生產設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質[6]，對于難清潔的部件實行專產品專用，專用部件設有不同編號，生產前雙人核對。當然，也可選擇密閉性能好、自帶粉塵捕集裝置的設備，如沸騰制粒機、沸騰干燥機等；固體單元操作之間的移動可以通過衛生級的中間散裝容器（IBC）來實現[7]。

2 各項管理制度及操作規程的細化

文件是質量保證系統的基本要素，各項管理制度及操作規程是實施GMP的關鍵操作依據，因此，應將防止產品交叉污染及混淆的各項措施及細節在文件中予以體現，使每個相關人員都清楚地知道各項正確操作?，F以配料（預處理）工序標準操作規程為例，介紹對于防止交叉污染及混淆的措施：配料標準操作規程必須明確不得同一時間配制不同制劑品種及批號的原輔料；而在粉碎過篩、分裝過程，由于產塵量大，需要寫明在一種物料的處理過程中，其他物料不應在同一區域，待一個物料處理完對物料袋或物料桶進行清理，去除粉塵移到暫存間后，再對另一個物料進行處理；另外，一次配料結束往往會有多余物料，若這些物料退回倉庫，應充分考慮到物料暴露過程可能被活性成分污染的風險，退回時，應該在產品包裝上標注何制劑產品專用；在配好料送至制粒間的過程中，應將轉運物料所用的容器的外表面擦拭干凈，并在每一物料最小包裝及容器外設有標簽，寫明物料名稱、規格、批號、重量、日期等信息，以便于制粒崗位人員的核對。

3 清潔驗證的有效實施

藥品生產過程中，設備清潔方法不合理，會使后續生產的品種受到前批次產品的污染，從而影響藥品的質量，甚至帶來毒副作用[8]。而清潔驗證就是通過科學的方法采集足夠的數據，以證明按規定方法清潔后的設備，能始終如一地達到預定的清潔標準[9]。當然，隨著新版藥品GMP的推進及深入，在現有清潔驗證工作的基礎上，另外還需考慮幾點。

3.1 科學有效地確定殘留限度

如何在驗證過程中確立被清洗組份允許的殘留限量，對于合理評價清潔SOP，確保設備的清潔效果，防止制劑生產過程中的交叉污染十分關鍵[8]。我們以前對于確定殘留限度指標通常有三大原則：最低日治療劑量的0.001；殘留物濃度限度10 mg/kg；不得有可見的殘留物，但忽視了活性成分的毒性?，F《藥品GMP指南》中明確對于制劑產品的活性成分殘留水平的接受標準應根據前一產品的藥理活性、毒性以及其他的潛在污染因素確定，常用的方法有：一般標準、基于日治療量的計算標準、基于毒性數據的計算標準[10]，為了確認殘留限度的科學有效，最大限度地防止交叉污染，可以對三個標準計算評估后選擇最嚴格的限度。

3.2 確認清潔有效期

容器具、設備等的清潔效果與清潔周期均需經驗證后確定[11]，應考察設備最后一次使用與清潔之間的最大時間間隔及設備清潔后至下一次使用的最大時間間隔[10]。

3.3 考慮除直接接觸藥品的生產設備以外部位的清潔驗證

以往我們通常僅對直接接觸藥品的生產設備進行清潔后的驗證，由于目前大多數企業采用非密閉設備生產，難免在產塵操作區的地面、墻壁、回風口等處積塵，故需對其進行清潔周期及效果的評估，以免產生交叉污染。

4 人員的有效培訓

人是GMP實施過程中的一個重要因素，其一切活動都決定著產品的質量。而人又恰恰是潔凈室最大的污染源[6]，所以對于進入潔凈區的人員必須進行衛生學的培訓，使員工養成良好的衛生習慣和行為規范。例如，在生產中不離崗、不串崗、防止把自身的污染帶到其他作業場所[4]而造成藥品之間的交叉污染。當然，為了評估培訓的有效性，在人員正式上崗前，口試、筆試或現場實物操作必須考核合格。在上崗后，還須定期不斷地對其抽查復試，評估效果，避免人員風險。

5 小結

綜上所述，通過對廠房、設施設備的有效保障；各項管理制度及操作規程的細化；清潔驗證的有效實施；人員的有效培訓來防止口服固體制劑產品生產過程中的交叉污染及混淆。當然，我們也需要各個生產工序的管理者及生產人員去分析、查找出交叉污染及混淆風險點，在知道什么過程存在哪些風險后，才能最大程度地防止產生藥品交叉污染及混淆的可能性。

參考文獻

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（收稿日期：2012-07-31）