抗腫瘤藥阿扎胞苷

摘 要 阿扎胞苷是一種新型表觀遺傳學抗腫瘤藥，是目前唯一被臨床證明可延長高風險骨髓增生異常綜合征患者總生存期的抗腫瘤藥。

關鍵詞 阿扎胞苷 骨髓增生異常綜合征 急性髓細胞性白血病

中圖分類號：R979.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2012）23-0045-04

Antineoplastic agent azacitidine

Zhang Qing-wen

（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China）

ABSTRACT Azacitidine is a new epigenetic antineoplastic agent and is the only agent which has been clinically demonstrated to be able to extent a significant overall survival for the patients with higher-risk myelodysplastic syndromes and has also been approved by both the US FDA and the European Commission.

KEY WORDS azacitidine； myelodysplastic syndromes； acute myeloid leukemia

阿扎胞苷（azacitidine）最早由捷克斯洛伐克科學家Piskala和Sorm合成[1]，后來又從拉達克鏈輪絲菌（Streptoverticillium ladakanus）發酵液中被分離得到[2]。

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes， MDS）是一種以骨髓干細胞造血功能障礙為特征的惡性血液系統疾病，可致外周血細胞減少癥，其中很多患者進展為急性髓細胞性白血病（AML）。按照《國際預后評分系統》判為中級-2和高危（統稱為高風險）的MDS患者的中位生存期僅分別為1.2和0.4年，且進展為AML的風險高。此前，除同種基因造血干細胞移植（HSCT）外，沒有其他治療方法可以有效干預MDS的自然進程。

2004年5月，阿扎胞苷成為美國FDA批準上市的第一個MDS治療藥物，適應證為所有5種French-American-British（FAB）分類亞型的MDS，包括難治性貧血（RA）、帶有翼狀成高鐵紅細胞的難治性貧血（RARS）、帶有過量原始粒細胞的難治性貧血（RAEB）、帶有過量轉化中的原始粒細胞的難治性貧血（RAEB-T）和慢性粒細胞-單核細胞性白血病（CMMoL）患者[3]。新的WHO分類系統將RAEB-T歸入AML。

2008年12月，阿扎胞苷也在歐盟獲得了批準，成為歐洲第一個可顯著延長中級-2和高危MDS和AML患者總生存期的治療藥物[4]。2011年3月，日本新藥株式會社又在日本上市了阿扎胞苷，用于治療MSD[5]。阿扎胞苷在歐、美、日均享有罕見病用藥地位（orphan drug designation）。據悉，中國正在進行阿扎胞苷的臨床試驗。

2009年8月，美國國家癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network）將阿扎胞苷列為中級-2和高危MDS患者的一類（最高級別）推薦治療藥物。2011年2月，英國國家健康與臨床研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence）作出最終評價結論認為，阿扎胞苷為一種創新性的、可延長生命且性價比高的藥物。

阿扎胞苷為無菌凍干粉針劑，每瓶含阿扎胞苷和甘露醇各100 mg，供皮下或靜脈內輸注給藥，推薦給藥方案為：以每4周為1個療程，每個療程連續7 d每天給藥75 mg/m2；如治療2個療程后療效不明顯且未出現除惡心、嘔吐外的其他毒性，則可將劑量增加至每天100 mg/m2。患者應至少接受4～6個療程的治療，且只要患者能夠受益就應當繼續治療。治療期間應監測患者的血液學反應和腎臟毒性，必要時推遲給藥或減少劑量[3]。

1 作用機制

阿扎胞苷為胞苷的5-氮雜類似物，屬于一類被稱為低甲基化藥物（hypomethylating agents）的表觀遺傳學（epigenetic）抗腫瘤藥。異常的DNA甲基化使得調控正常細胞生長、分化和凋亡的關鍵基因失活，與腫瘤的發生和發展有關。阿扎胞苷治療MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和對骨髓中異常造血細胞的直接細胞毒作用。阿扎胞苷為DNA甲基轉移酶抑制劑，其在最大抑制DNA甲基化的濃度時并不會顯著抑制DNA合成。低甲基化可以恢復被過度甲基化的抑癌基因的正常功能，細胞毒作用則可殺傷包括正常生長控制機制失效的腫瘤細胞在內的快速分裂細胞。但非增殖期細胞對阿扎胞苷相對不敏感[3，6，7]。

2 藥動學

為了測定阿扎胞苷皮下給藥的絕對生物利用度并比較阿扎胞苷單劑皮下和靜脈內給藥后的藥動學性質，6例MSD患者根據交叉設計隨機接受阿扎胞苷單劑75 mg/m2皮下或經10 min靜脈內輸注給藥，兩種給藥方式間隔最短7 d、最長28 d。研究表明，與靜脈內輸注給藥相比，阿扎胞苷皮下給藥呈現很高的生物利用度。按照可測定的阿扎胞苷水平計算，阿扎胞苷皮下給藥的絕對生物利用度為89%（70%～112%）。阿扎胞苷皮下和靜脈內輸注給藥的中位半衰期分別為（0.36±0.02）和（0.69±0.14）h。無論何種途徑給藥，阿扎胞苷單劑75 mg/m2給藥一般都可被很好耐受[8]。

3 臨床研究

3.1 I、II期臨床研究

在日本MSD患者中進行了評價阿扎胞苷藥動學、有效性和安全性的I、II期臨床研究[9]。共有53例患者接受了每28天為1個療程、每療程連續7 d每天經皮下或靜脈內給藥阿扎胞苷75 mg/m2的治療。阿扎胞苷靜脈內給藥后的最高血藥濃度比皮下給藥后的大約高3.7倍，血漿藥時曲線下面積則兩種給藥方式相當。阿扎胞苷皮下給藥后的生物利用度為91.1%，表明其皮下給藥后幾乎被完全吸收。阿扎胞苷治療的血液學改善率和血液學有效率分別為54.9%（28/51例）和28.3%（15/53例），且在兩種給藥途徑間無差異。阿扎胞苷總體上可被日本MDS患者很好耐受，其在≥20%患者中發生的不良反應包括血液學毒性、腸胃道事件和一般性不適（如虛弱），在≥50%患者中發生的3～4級不良反應均為血液學毒性。阿扎胞苷兩種給藥途徑治療的安全性基本相似，但皮下給藥后還可出現注射部位反應。

代號為Relaza的II期臨床試驗評價了阿扎胞苷治療預防CD34+的MDS或AML患者在同種基因HSCT后復發的作用[10]。在HSCT后平均169 d，59例患者中20例的CD34+捐獻者嵌合性（donor chimerism）降至<80%，他們在獲完全血液學緩解的情況下接受4個療程的阿扎胞苷治療，結果16例（80%）有效，其中包括10例CD34+捐獻者嵌合性≥80%患者（50%）和6例病情穩定的無復發患者（30%）。病情穩定和那些有效后CD34+捐獻者嵌合性再次降至<80%的患者繼續接受阿扎胞苷治療，最終有13例患者血液學復發（65%），但時間被推遲到首次CD34+捐獻者嵌合性降至<80%后的平均231 d。研究者的結論是，阿扎胞苷治療可預防或推遲同種基因HSCT后MDS或AML患者的血液學復發時間且安全性可控。

3.2 III期臨床研究

AZA-001是迄今針對高風險MDS患者所進行的規模最大的國際性、隨機III期臨床研究[11]。對照組患者接受常規支持療法（CCR），包括最佳支持照料（BSC）、低劑量阿糖胞苷（LDAC）和高強度化療（IC）這3種最常見的高風險MDS治療方法。入組患者在人口統計指標、病情癥狀和FAB分類亞型方面都具有代表性，所選用的3種最常見CCR（BSC、LDAC和IC）的比例符合臨床實際情況。358例患者隨機接受阿扎胞苷（179例）或CCR（179例）治療。在中位隨訪21.1個月后，阿扎胞苷組患者的中位總生存期（OS）為24.5個月，CCR組為15.0個月。根據Kaplan-Meier法測算，生存期達到2年的患者比例阿扎胞苷組為50.8%，CCR組為26.2%。與CCR相比，阿扎胞苷治療的生存益處從完成3個療程后起就開始顯現。阿扎胞苷治療的中位療程數為9，提示長期給藥更可能獲得生存益處。無論何治療組，外周血細胞減少癥均是最常見的3～4級不良反應。

Seymour等[12]針對AZA-001研究中的87例老年高風險MDS（FAB分類RAEB、RAEB-T和CMML）亞組患者分析、比較了阿扎胞苷與CCR治療的OS和耐受性。結果發現，與CCR相比，阿扎胞苷治療顯著提高了OS：阿扎胞苷和CCR兩組的2年生存率分別為55%和15%（P<0.001）。與CCR（主要是BSC，占67%）相比，阿扎胞苷治療總體上耐受性良好。3～4級貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥的發生率，阿扎胞苷和CCR兩組分別為13%和4%、61%和17%、50%和30%。阿扎胞苷是狀態良好的75歲以上高風險MDS患者的首選治療藥物。

在參與AZA-001研究的患者中，大約1/3按照WHO分類系統為AML患者。Fenaux等[13]分析、比較了阿扎胞苷與CCR治療對此亞組患者OS的影響。113例老年患者隨機接受阿扎胞苷（55例）或CCR（58例，其中47%接受BSC、34%接受LDAC、19%接受IC）治療。在中位隨訪20.1個月內，阿扎胞苷組患者的中位OS為24.5個月、CCR組為16.0個月（P=0.005），2年生存率分別為50%和16%（P=0.001）。在不適合接受IC的患者中，阿扎胞苷組的2年生存率高于CCR組（P=0.000 3），總住院天數也少于CCR組（P=0.000 1）。研究者的結論是，在低骨髓胚細胞數（占骨髓細胞總數的20%～30%）AML患者中，與CCR相比，阿扎胞苷治療可顯著延長OS并顯著改善患者的多項疾病指標。

3.3 其他臨床研究

在口服阿扎胞苷治療MDS、CMMoL和AML的I期臨床研究[14]中，患者在第1個療程的頭7 d接受阿扎胞苷（75 mg/m2）皮下給藥、然后改為在每個為期28 d療程的頭7 d每天口服阿扎胞苷（120～600 mg）。對口服阿扎胞苷治療6個以上療程無效的患者，允許改回皮下給藥。共有41例（29例MDS、4例CMMoL和8例AML）患者參與研究。結果發現，口服阿扎胞苷治療的劑量限制毒性是3～4級腹瀉，最大耐受劑量為480 mg。阿扎胞苷的暴露量隨口服劑量的增加而增加，平均相對口服生物利用度為6.3%～20%。血液學應答見于MDS和CMMoL患者，總有效率（完全緩解、血液學改善、擺脫紅細胞或血小板輸注依賴）在先前治療過的患者中為35%、在先前未治療過的患者中為73%。口服阿扎胞苷治療MDS和CMMoL有效。

4 比較優勢

阿扎胞苷是美國FDA批準的第一個MDS治療藥物，也是迄今唯一一個可以顯著延長高風險MDS患者OS的藥物。阿扎胞苷的主要競爭者是同類藥物地西他濱（decitabine），但地西他濱獲得美國FDA批準的主要依據是臨床試驗的有效率而非生存率。在歐洲III期臨床研究中，地西他濱治療未能提高MDS患者的生存率，這使其在歐盟的上市申請被拒絕，與阿扎胞苷形成鮮明對比[15]。

Gidwani等[16]比較了阿扎胞苷和地西他濱的成本效益（cost-effectiveness）。結果顯示，與地西他濱相比，使用阿扎胞苷治療能使患者獲得更高的生存率、更可能擺脫輸血依賴和更有效地避免疾病惡化至AML。阿扎胞苷治療的臨床益處更大，在治療MDS中具有更高的成本效益。

5 結語

MDS長期以來沒有有效的治療藥物，直到美國FDA先后批準阿扎胞苷和地西他濱，其中阿扎胞苷是目前唯一一個已被臨床證明可延長高風險MDS患者OS的藥物。在AZA-001研究中，與CCR相比，使用阿扎胞苷治療能夠延長中位OS 9.4個月、2年生存率幾乎翻番。因此，阿扎胞苷在國內的早日上市和臨床應用值得期待。

參考文獻

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（收稿日期：2012-05-08）