鹽酸氨溴索緩釋微丸片的制備

摘 要 目的：研制鹽酸氨溴索多單元緩釋微丸片。方法：制備含藥顆粒，選用中性甲基丙烯酸共聚物（NE30D）作為顆粒膜包衣材料， 再將包衣顆粒與適當(dāng)?shù)谋澜鈩┑容o料混合，壓制成片。結(jié)果與結(jié)論：制備的制劑體外釋放度符合要求，質(zhì)量可控。

關(guān)鍵詞 鹽酸氨溴索 緩釋微丸片 釋放度

中圖分類號(hào)：R944.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2012)15-0051-02

鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）在臨床上主要用于伴有咳痰及過多黏液分泌物的各種急慢性呼吸道疾病，20世紀(jì) 80年代初在德國(guó)上市，以后在日本、西班牙、意大利、法國(guó)等多國(guó)上市。 在我國(guó)，鹽酸氨溴索從1991年開始臨床應(yīng)用，臨床療效及安全性已得到臨床證實(shí)。鹽酸氨溴索為溴己新的活性代謝產(chǎn)物，能促進(jìn)支氣管纖毛排空運(yùn)動(dòng)，有利于氣道分泌物排出，毒性低，祛痰和改善肺功能作用強(qiáng)。國(guó)外已有多種劑型產(chǎn)品上市，是最常用的祛痰藥物之一。本文制備鹽酸氨溴索緩釋微丸片，一天只需服用1次，制劑在胃腸道中迅速崩散成微小緩釋釋藥單元，作為多單元釋放系統(tǒng)，具有在胃腸道分布均勻，降低因局部藥物過濃所造成的胃腸道刺激性或不良反應(yīng)[1]、胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)受食物輸送節(jié)律的影響少、個(gè)體內(nèi)及個(gè)體間差異小等優(yōu)勢(shì)[2]；制劑既可以吞服，也可以水沖服，尤其方便吞咽困難的兒童、老人等特殊人群，更增加了治療的順應(yīng)性。

1 儀器與試藥

ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）；片劑硬度測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；UV-2450型紫外-可見分光光度計(jì)（日本島津公司）；GLATT GPCG-1.1流化床（德國(guó)GLATT公司）；單沖壓片機(jī)（國(guó)藥龍立制藥機(jī)械公司）。

鹽酸氨溴索原料藥（陜西漢江藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：0510007）；尤特奇NE30D (德固賽中國(guó)投資有限公司，批號(hào)：B050812058)。

2 制備方法

2.1 鹽酸氨溴索顆粒的制備

將主藥和微晶纖維素混合均勻，加入適量6%（W：W）聚乙烯吡洛烷酮（K90）水溶液做黏合劑，充分?jǐn)嚢铦?rùn)濕制軟材，過40目篩制粒，45 ℃干燥2 h，用30目篩整粒，即得含藥顆粒。

2.2 鹽酸氨溴索緩釋包衣微丸的制備

適量水中加入滑石粉用勻漿儀均化5 min，溶液合并，攪拌均勻后緩慢邊攪拌邊加入尤特奇 NE30D 水分散體中。采用底噴技術(shù)對(duì)含藥顆粒進(jìn)行聚合物包衣。包衣物料溫度為25 ℃，霧化壓力為1.5 bar，包衣聚合物增重約為8%。包衣后取出攤于盤中，于40 ℃烘箱中干燥6 h，整粒，即得包衣微丸。

2.3 緩釋微丸片的制備

將含藥的包衣顆粒與一定量的微晶纖維素、羧甲淀粉鈉等輔料按等量遞加原則混合均勻，壓片，即得鹽酸氨溴索緩釋微丸片，每片含鹽酸氨溴索75 mg。

3 結(jié)果

3.1 釋放度的測(cè)定

按照釋放度測(cè)定法（2010年版中國(guó)藥典二部附錄XD第二法），采用溶出度測(cè)定法（2010年版中國(guó)藥典二部附錄XC第二法）的裝置，以氯化鈉-鹽酸溶液1 000 ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min，1 h時(shí)取樣5 ml濾過，隨即換以pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液1 000 ml為釋放介質(zhì)，連續(xù)計(jì)時(shí)，經(jīng)2 h和4 h分別取樣，按照紫外-可見分光光度法（2010版中國(guó)藥典二部附錄IV A），在244 nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度；另精密稱取鹽酸氨溴索對(duì)照品適量，制成每1 ml中約含25 μg的溶液，同法測(cè)定。分別計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。緩釋微丸及微丸片的累積釋放度測(cè)定結(jié)果見表1。

結(jié)果顯示，緩釋包衣微丸壓片前后在各時(shí)間點(diǎn)累積釋放度沒有明顯變化，說明微丸壓片前后釋放行為基本一致。

3.2 包衣聚合物增重的考察

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，制備的緩釋微丸片釋放速度與聚合物增重量有關(guān)。取不同增重量的含藥顆粒測(cè)定其釋放度，釋放度曲線見圖1，聚合物增重分別為5%、8%、15%、20%。

結(jié)果顯示，隨著包衣增重增加，膜衣厚度增加，釋放明顯趨緩。通過控制適當(dāng)包衣增重可以有效調(diào)節(jié)釋放速度達(dá)到預(yù)定要求。

3.3 壓片力與硬度的考察

相同處方，用不同壓力壓片，壓出不同硬度的緩釋分散片，分別考察其釋放度、崩散時(shí)間及脆碎度，結(jié)果見表2。

結(jié)果顯示，微丸片如果硬度過小，脆碎度明顯增加，硬度過大（大于12 kg），釋放度不符合要求（后期釋放過慢），當(dāng)硬度控制在5～8 kg，釋放度及脆碎度均符合設(shè)計(jì)要求。

4 討論

鹽酸氨溴索緩釋微丸片的制備工藝簡(jiǎn)單，易于產(chǎn)業(yè)化。選用中性甲基丙烯酸共聚物（NE30D）作為顆粒膜包衣材料，可在顆粒表面形成水不溶性的柔軟薄膜，膜衣在水中溶脹，具有滲透性，由于該聚合物包衣膜具有較強(qiáng)的柔韌性，變形較大時(shí)也不會(huì)破裂，能夠承受壓片時(shí)沖模的沖擊，當(dāng)硬度太大（大于12 kg）時(shí)，片劑在后期釋放不完全，可能由于較強(qiáng)的壓片沖擊力使微丸間互相黏合，造成釋放不完全的現(xiàn)象。當(dāng)片劑硬度控制在5～8 kg，釋放度及脆碎度均符合要求。制備過程中可以通過調(diào)整聚合物包衣增重，有效調(diào)節(jié)制劑的釋放速度，使制備的緩釋微丸片質(zhì)量可控。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2012-04-01）