阿爾茨海默病病因病機研究進展

【摘要】 隨著老齡化社會的到來，老年癡呆的發病率也不斷增加。阿爾茨海默病作為老年癡呆的主要類型也越來越受到人們的關注，加強阿爾茨海默病的預防和治療，病因病機的闡明是關鍵。

【關鍵詞】 阿爾茨海默病；病因病機；研究進展

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種常見的神經系統退行性疾病，臨床表現為進行性認知功能減退和記憶障礙，主要病理特征為為彌漫性腦萎縮、細胞外老年斑沉積、細胞內神經原纖維纏結及神經元丟失，另外伴有顆粒空泡變性和腦血管的改變。據世界衛生組織推算，到2020年，AD將成為我國疾病負擔排名第4位的疾病。阿爾茨海默病不僅嚴重影響患者的身體健康和生活質量，同時也給患者的家庭和社會帶來沉重的負擔，AD的病因病機的闡明和預防治療手段的研究已成為亟待解決的醫學難題和社會難題。AD的病因和發病機制復雜，多因素的共同作用是其特點。

1 阿爾茨海默病發病機制

關于阿爾茨海默病的病因病機的研究報道很多，但迄今為止，AD的發病機制尚未完全闡明，這與其發病機制的復雜性和多因素的共同作用有關，AD發病機制的假說主要有以下幾種。

1.1 β淀粉樣蛋白級聯假說 目前已發現有三種不同體染色體顯性基因與少數家族性早發性AD有關這三種基因分別是：早老素-1（Presenilin 1，PS-1），早老素-2（Presenilin 2，PS-2），β-淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）；而目前只發現一種與晚發性AD（late off Alzheimer’s Disease，LOAD）相關的易感性基因：the epsilon 4 allele of the APOE gene。一般認為 AD 是多基因遺傳病，具有遺傳異質性。在已發現的4個AD基因中，APP，PS-1，PS-2的變異都導致Aβ生成增多，而ApoE4則影響Aβ的沉積[1]。

大量證據表明，β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）是AD發生和發展的關鍵因素，可導致神經元的損傷和死亡，Aβ的神經毒作用長期以來被公認是多種因素導致AD發病的共同通路。Aβ的毒性作用機制包括細胞外中毒學說和細胞內中毒學說[2]。

1.1.1 細胞外中毒學說 經典細胞外中毒學說認為，Aβ在人腦內聚集是AD病理發生早期的關鍵性事件，并由此最終導致了AD的其它病理改變。Aβ在細胞外纖維性沉積并引起神經毒性作用的機制主要與以下幾個方面有關：①細胞內鈣超載：破壞細胞內的Ca2+穩態平衡，誘導Ca2+依賴蛋白磷酸激酶的活性增強，引起tau蛋白過磷酸化；②免疫炎癥反應：聚集的Aβ引發小膠質細胞的吞噬行為，并釋放炎癥因子，引發炎癥反應；③氧化應激：聚集的Aβ直接或間接引起神經元反應性活性氧（ROS）增高，造成神經元氧化損傷；④谷氨酸毒性增強；⑤細胞凋亡。

1.1.2 細胞內中毒學說 研究發現，細胞內的Aβ42是先于老年斑和神經纖維纏結出現的。細胞內Aβ蓄積能夠通過損傷亞細胞結構，影響蛋白質表達以及誘導細胞凋亡等方式引起神經毒作用，從而導致AD的發生。

1.2 tau蛋白假說 tau蛋白是一種在神經系統廣泛表達的微管相關蛋白，其生物學功能是催化微管裝配和穩定微管結構。在AD患者腦內存在3種tau蛋白，即細胞質正常tau蛋白（C-tau）、過度磷酸化易溶型tau蛋白（ADP-tau）和聚集成雙股螺旋絲（PHF）的tau蛋白（PHF-tau）。tau蛋白過度磷酸化是AD發病機制的早期事件，是AD腦神經元降解的重要初始步驟。tau蛋白在AD患者腦內磷酸化程度高出正常人3-4倍。tau蛋白發生過度磷酸化可能是蛋白激酶活性上調或磷酸酶活性下調所致。與tau蛋白過度磷酸化相關的蛋白激酶有：糖原合成激酶-3、細胞周期依賴性蛋白激酶5、雙重特性酪氨酸磷酸化調節激酶、有絲分裂原活化蛋白激酶、幾種應激激活蛋白激酶（如JNK，p38）、cAMP依賴性蛋白激酶、鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ、微管結合調節激酶、酪蛋白激酶；與tau蛋白過度磷酸化相關的磷酸酶為：PP-2A、PP-1、PP-5、PP-2B[3]。

過度磷酸化tau蛋白喪失促微管組裝的生物學活性，且對蛋白水解酶的抗性增加，產生神經毒性。另外，近期研究證實tau蛋白過度磷酸化與神經元凋亡是共存的，并不是相互獨立事件，tau蛋白過度磷酸化很可能是凋亡過程的始動因素。最新的研究表明：Aβ干預能增強糖原合成激酶-3對tau蛋白磷酸化作用，這可能是tau和Aβ間的內在聯系，提示Aβ能誘導tau蛋白過度磷酸化。

1.3 膽堿能假說 中樞神經膽堿能遞質是保證學習和記憶正常進行的必要條件。乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）的含量會隨著年齡的增加而下降，正常老人比青年時下降30%，而老年癡呆患者下降更為嚴重，可達70%-80%。研究表明，AD患者底前腦區的膽堿能神經元丟失，膽堿能乙酰轉移酶（chAT）和乙酰膽堿酯酶（AchE）活性明顯降低，導致Ach的合成儲存和釋放減少，造成Ach神經遞質的異常，最終導致癡呆的形成。

1.4 炎性反應學說 McGeer等首先提出AD的發病機制可能是腦內免疫和炎癥反應不適當激活的結果，超強的免疫反應可“方向錯誤”性地攻擊神經組織，造成細胞損傷和死亡。這一免疫炎癥過程是由激活的小膠質細胞、星形膠質細胞、誘導的炎癥分子及相關信號通路所驅動，導致突觸和神經元損害，以及進一步促進炎性細胞活化[4]。目前對炎癥反應的研究主要集中于Aβ沉積機制的假說、核轉錄因子-JB（Nuclear factor JB，NF-JB）調控通路的作用、以及膽堿能神經系統功能性改變等方面。

2 結 語

阿爾茨海默病是老年癡呆的主要類型，是一種神經系統退行性疾病，嚴重影響患者的身體健康和生活質量，給社會造成了沉重的負擔。阿爾茨海默病的發病機制復雜，雖然研究者提出了各種假說，但沒有一種假說可以完全闡明其發病機制，但是隨著各種假說研究的深入，越來越多的證據表明，各假說之間并不是單獨作用的，而是彼此相互聯系的，如，Aβ和nAChRs相互作用關系在多種水平上的研究及Tau蛋白過度磷酸化與nAChRs相互作用關系的研究等都很好地解釋了各因素之間的相互作用。同時，這也為阿爾茨海默病病因病機的進一步闡明開辟了新的研究前景，為抗阿爾茨海默病藥物的研究提了新的依據和方向。

參考文獻

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