青蒿素及其衍生物藥理作用探究進展

尤文鈺

（黑河學(xué)院物理化學(xué)系，黑龍江 黑河 164300）

青蒿素（artemisinin）是我國科學(xué)家在1972年首次從菊科植物黃花蒿中提取的含有過氧基團的倍半萜內(nèi)酯類的新一代抗瘧藥。其衍生物主要有青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚，雙氫青蒿素等，具有高效、快速、低毒、安全等特點。

1 抗瘧作用

青蒿素類藥物均具抗瘧、低毒、耐藥、速效、安全等特點，其抗瘧作用機制復(fù)雜，早期的研究表明，青蒿素選擇性殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲，機制主要是作用于瘧原蟲的膜系結(jié)構(gòu)，通過影響表膜——線粒體的功能，阻斷瘧原蟲營養(yǎng)的供應(yīng)，從而達到抗瘧目的。后又發(fā)現(xiàn)血色素中含有的二價鐵能催化青蒿素類藥物結(jié)構(gòu)中的過氧橋，產(chǎn)生自由基，與瘧原蟲蛋白發(fā)生絡(luò)合，形成共價鍵，使瘧原蟲蛋白失去功能從而導(dǎo)致原蟲死亡。從目前的認(rèn)識上來講，蟲體的致死效應(yīng)可能是一系列生化反應(yīng)和生理功能改變的結(jié)果，但仍未能完全予以闡明。

2 抗腫瘤作用

體外抗腫瘤試驗表明，青蒿素和青蒿素衍生物對多種癌細(xì)胞有選擇性殺傷作用，其作用機制是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用實現(xiàn)的，如Beekman等[2]對從9種不同組織中培養(yǎng)的60株腫瘤細(xì)胞進行檢測發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素對白血病、黑色素瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞株的活性很高，而對非小細(xì)胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、卵巢癌和腎癌細(xì)胞株的活性較低，對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用在多次研究中得到證實。

3 治療弓形蟲感染

弓形蟲是人獸共患病的專性細(xì)胞內(nèi)寄生原蟲，青蒿素(蒿甲醚)能抑制弓形蟲侵入細(xì)胞，主要作用于蟲體細(xì)胞膜、線粒體及細(xì)胞核，繼而廣泛損傷其膜系結(jié)構(gòu)，造成核膜斷裂、線粒體腫脹、空泡樣變性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，甚至出現(xiàn)核碎裂、核溶解現(xiàn)象。

4 抗血吸蟲作用

人們研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素有抗血吸蟲作用，其后進一步研究證實，青蒿素及其多種衍生物均有抗血吸蟲作用，在整個服藥階段對幼蟲期的血吸蟲都有殺滅作用，因此具有良好的預(yù)防效果。其作用機理是影響蟲體的糖代謝，且具有高效、安全、便等特點，是目前比較理想的預(yù)防藥[3]。

5 抗孕作用

青蒿琥酯和雙氫青蒿素對小鼠、金黃地鼠、大鼠及兔均有抗孕作用，金黃地鼠和豚鼠表現(xiàn)為流產(chǎn)，小鼠、大鼠和兔表現(xiàn)為胚胎吸收。青蒿素類藥對胚胎有較高的選擇性毒性，較低劑量即可使胚胎死亡而導(dǎo)致流產(chǎn)，但對母體子宮、卵巢和一般健康狀況無明顯影響。此類藥有可能被開發(fā)為人工流產(chǎn)藥物。

6 抗心律失常

青蒿素有減慢心率，抗心律失常，抑制心肌收縮力等作用。李寶馨等發(fā)現(xiàn)，青蒿素能對抗結(jié)扎冠脈引起的心律失常，可使氯化鈣、氯仿引起的心律失常發(fā)作時間明顯推遲，室顫明顯減少，其作用與其抑制內(nèi)向整流鉀電流(Ik1)和浦肯野纖維瞬間外向鉀電流(Ito)有關(guān)。

7 抗卡氏肺孢子蟲肺炎（PCP）

動物試驗證實，青蒿素對大鼠卡氏肺（PCP)肺炎有效，青蒿素和雙氫青蒿素主要破壞卡氏肺孢子蟲膜系結(jié)構(gòu)，引起孢子蟲滋養(yǎng)體胞漿及包囊內(nèi)出現(xiàn)空泡、線粒體腫脹、核膜破裂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹、囊內(nèi)小體溶解破壞等超微結(jié)構(gòu)的改變。

8 抗病毒作用

林青等觀察青蒿琥酯體內(nèi)抗鴨乙型肝炎病毒的作用，結(jié)果表明：青蒿琥酯各劑量組對鴨血清中的病毒DNA含量都有較明顯的抑制作用，用藥劑量越大抑制率越高，說明青蒿琥酯對HBV DNA的抑制作用與選擇的藥物劑量有一定的量效關(guān)系。

9 克服多藥耐藥

青蒿琥酯作用于CEM／ADR5O00、HL60／AR等多藥耐藥細(xì)胞，與阿霉素?zé)o交叉耐藥。目前尚未發(fā)現(xiàn)對柔紅霉素、長春新堿、甲氨蝶呤、羥基脲耐藥的CCRF-CEM白血病細(xì)胞亞系與青蒿琥酯有交叉耐藥。

其他：隨著國內(nèi)外對青蒿素及其衍生物研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物還有抗哮喘、抗利什曼原蟲、治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗流感等作用。

青蒿素及其衍生物是我國藥學(xué)工作者發(fā)掘祖國醫(yī)藥學(xué)寶庫研究開發(fā)的一類抗瘧新藥，目前廣泛應(yīng)用于瘧疾的治療。其以廣譜、速效、低毒的特點，備受國內(nèi)、外學(xué)者關(guān)注。隨著對其藥理的深入探索和臨床研究的開展，青蒿素及其衍生物在治療疾病方面的應(yīng)用將會有十分廣闊的前景，但其作用機理、毒副作用、臨床應(yīng)用等方面還有待更深入的研究。

[1]Berman P A，Adams P A.Artemisinin enhances heme-catalysed oxidation of artemisinin (qinghaosu) [J].Biochem Pharmacol，1997，22: 1283-1288.

[2]Beekman AC，Wierenge PK.Woerdenbag HJ,et al.Artemisinin-derived sesquiterpene lactonesa as potentialantitumourcompounds:cytlotoxic action against bone marrow and tumour cell[J]. Planta Medica，1998，64(7)：615-621.

[3]胡水銀，劉駿，汪斌，等.青蒿琥酯預(yù)防日本血吸蟲感染的效果[J].中國寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志，2000，18(2)：113-118.

[4]婁小娥，周慧君青蒿琥酯對大鼠孕酮、雌二醇和蛻膜組織的影響 [J].藥學(xué)學(xué)報，2001，36(4)：254-258.

[5]陳征途，黃真炎，吳玲霓等.青蒿素介導(dǎo)肝瘤細(xì)胞凋亡的實驗研究 [J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2000.10(5)：23-26.

[6]李寶馨，楊寶峰，李玉榮，等.青蒿索抗心律失常作用及機制[J].中國藥理學(xué)通報，1999，15(5)：449-453.

[7]葉彬，陳雅棠，劉成偉.雙氫青蒿素對卡氏肺孢子蟲超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中國人獸共患病雜志，2000，16(4)：21-25.

[8]劉成偉，陳雅棠，李文桂.掃描電鏡觀察雙氫青蒿素對大鼠體內(nèi)卡氏肺孢子蟲表面形態(tài)的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2004，33(6)：838-840.

[9]林青，付美麗，劉小棚，等.青蒿琥酯抗鴨乙型肝炎病毒的體內(nèi)實驗[J].國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2006，33(5)：308-323.